2009 Fiscal Year Annual Research Report
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20500326
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
鹿島 剛 Jikei University School of Medicine, 医学部, 助教 (30459622)
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| Keywords | RNA結合蛋白質 / mRNAの安定化 / 3'非翻訳領域 / 翻訳制御 / RNA干渉 / スプライシング |
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| Research Abstract |
当初の計画では,最初に脊髄性筋萎縮症患者由来の線維芽細胞に於いてテトラサイクリン依存性にhnRNP A2に対するRNA干渉を誘導できる細胞系の確立を目指していたが,幾つかの理由からこれらの細胞を永久化して目的の遺伝子を組み込んだ細胞系の樹立は非常に効率が悪い為,計画の一部を諦め,上記の線維芽細胞系にRNA干渉やプラスミッドの導入を行うことで細胞のアッセイを行うことに決めた.また,当初は米国の研究所との共同研究で得られていた情報では,hnRNP A1に対するノックダウンによりSMNの産生量が減少する結果であったが,その後の我々の詳細な解析により,A1ではなくA2のノックダウンによりSMNの減少がSMAの線維芽細胞だけでなく正常人の線維芽細胞でも観察されることが判明した.この現象は,hnRNP A2が主に細胞内でどの様にRNAの代謝そしてRNAの動向に関与しているかという既存の事実から考えると,ユビキタスな状態ではSMN1そしてSMN2のmRNAはある配列(3'-非翻訳領域)を介してhnRNP A2による安定化を受けていることが推測される.
現在までに様々な低分子がSMA由来の線維芽細胞やSMAモデルマウスにてSMNの蛋白質増加の効果が見られ,その後実際にSMAの患者に試されたが,実際に症状の改善や著しくSMNの増加の効果が見られた薬物は見つかっていない.我々の今回の発見は,これまでの薬物とはその作用機序が全く異なるため,今後新たな作用機序の発見そしてバイオマーカーとして,SMAへの新しい薬物へのスクリーニングや開発に貢献できるものと考えられる.
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