アミノ酸代謝モニタリングを用いた炎症性腸疾患の臨床マーカーの確立と治療への応用

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590749
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 久松 理一 Keio University, 医学部, 講師 (60255437)
• Keywords: 炎症性腸疾患 / アミノ酸 / ヒスチジン / 炎症性サイトカイン / マクロファージ / アミノインデックス[○!R] / メタボローム

Research Abstract

我々はIL-10KOマウスの脾臓細胞およびリンパ節細胞をSCIDマウスに移入することにより短期間に確実に腸炎を起こすモデルマウスを用いクローン病治療に用いられる成分栄養剤エレンタール[○!R]に含まれるアミノ酸成分が直接抗炎症効果を有することを証明した。さらにその中でもL-ヒスチジンが大腸炎抑制効果を示し、その機序としてマクロファージ細胞内に取り込まれたL-ヒスチジンがNFkBシグナルを抑制しTNFa産生を抑制していることが推定された。ヒト炎症性腸疾患患者の末梢血アミノ酸プロファイルの解析から健常人と比較して炎症性腸疾患患者では末梢血血漿ヒスチジン濃度が低下していること、特に活動期の患者で低下が顕著であることを突き止めた。血漿ヒスチジン濃度は臨床活動性指標やCRPと高い逆相関を示し、疾患モニタリングに有用であるとともにマウス実験の結果からヒスチジン投与による治療介入の可能性も考えられた。さらに我々は血漿アミノ酸プロファイルをコンピューター解析し数式化することにより2群間を判別する数理式を導き出すことに成功した(アミノインデックス[○!R])。これによりアミノ酸メタボロームから健常人と炎症性腸疾患患者、炎症性腸疾患患者の活動期と緩解期などの判別が高いROC AUCをもって可能となった。活動性を判別するアミノインデックス[○!R]はこれまでに用いられている臨床指標とも相関し、同一患者での経時的観察においても臨床マーカーとして有用である可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Monocyte chemoattractant protein-1 contributes to gut homeostasis and intestinal inflammation by composition of IL-10-producing regulatory macrophage subset (2010)
  • Author(s): Takada Y, Hisamatsu T, Kamada N, Kitazume MT, Honda H, Oshima Y, Saito R, Takayama T, Kobayashi T, Chinen H, Mikami Y, Kanai T, Okamoto S, Hibi T.
  • Journal Title: J Immunol 184(5): Pages: 2671-2676
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TL1A produced by lamina propria macrophages induces Th1 and Th17 immune responses in cooperation with IL-23 in patients with Crohn's disease (2010)
  • Author(s): Kamada N, Hisamatsu T, Honda H, Kobayashi T, Chinen H, Takayama T, Kitazume MT, Okamoto S, Koganei K, Sugita A, Kanai T, Hibi T.
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis. 16(4) Pages: 568-575
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2010)
  • Author(s): 久松理一, 日比紀文
  • Journal Title: 炎症性腸疾患と腸管局所免疫 Annual Review 消化器(中外医学社) Pages: 8-15
• [Journal Article] Human CD14+ macrophages in intestinal lamina propria exhibit potent antigen-presenting ability (2009)
  • Author(s): Kamada N, Hisamatsu T, Honda H, Kobayashi T, Chinen H, Kitazume MT, Takayama T, Okamoto S, Koganei K, Sugita A, Kanai T, Hibi T
  • Journal Title: J Immunol. 183(3): Pages: 1724-1731
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retinoic acid contributes to the induction of IL-12-hypoproducing dendritic cells (2009)
  • Author(s): Wada Y, Hisamatsu T, Kamada N, Okamoto S, Hibi T.
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis. 15(10) Pages: 1548-1556
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dietary histidine ameliorates murine colitis by inhibition of proinflammatory cytokine production from macrophages (2009)
  • Author(s): Andou A, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, Kamada N, Kobayashi T, Hashimoto M, Okutsu T, Shimbo K, Takeda T, Matsumoto H, Sato A, Ohtsu H, Suzuki M, Hibi T.
  • Journal Title: Gastroenterology 136(2): Pages: 564-574
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathogen-Specific Antibody : Cause or Effect? (2009)
  • Author(s): Hisamatsu T, Hibi T
  • Journal Title: Gastroenterology Nov;137(5) Pages: 1570-1573
• [Journal Article] Homeostatic(IL-7)and effector(IL-17)cytokines as distinct but complementary target for an optimal therapeutic strategy in inflammatory bowel disease (2009)
  • Author(s): Kanai T, Nemoto Y, Kamada N, Totsuka T, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T.
  • Journal Title: Curr Opin Gastroenterol Jul;25(4) Pages: 306-313
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 高山哲朗, 久松理一, 日比紀文
  • Journal Title: 【消化器疾患の分子医学 基礎医学から臨床へ】腸管免疫の分子機構臨床消化器内科 24巻2号(日本メディカルセンター) Pages: 217-223
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 齊藤理子, 久松理一, 日比紀文
  • Journal Title: マクロファージからのIL-23産生と大腸炎、共生菌の関与臨床免疫・アレルギー科 52巻4号(科学評論社) Pages: 384-388
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 久松理一, 日比紀文
  • Journal Title: Th-17細胞の機能はどこまで明らかになれたか?IBD Researoh vol.2 no.4(先端医学社) Pages: 308-313
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 久松理一, 日比紀文
  • Journal Title: 腸管マクロファージとIBD IBD Research vol.3 no.3(先端医学社) Pages: 183-187
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 久松理一
  • Journal Title: 日本人のヒット作品 ヒスチジンの経口投与がマクロファージからの炎症性サイトカインを抑えることでマウス腸炎を抑制する分子消化器病 vol.6, no.2(先端医学社) Pages: 83-85
• [Presentation] ワークショップ1.「ヒト免疫病におけるTh17細胞とTreg細胞」ヒト免疫病における Th17細胞とTreg細胞 ヒト炎症性腸疾患において重要なのはTh1かTh17か? (2009)
  • Author(s): 久松理一, 日比紀文
  • Organizer: 日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091113-20091115
• [Presentation] CD4+Tlymphocytes with high CD26 surface expression are involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (2009)
  • Author(s): Inoue N, Hisamatsu T, Takayama T, Kamada N, Okamoto S, Yamada T, Hosono O, Morimoto C, Hibi T
  • Organizer: 16th United European Gastroenterology Week
  • Place of Presentation: Austria
  • Year and Date: 20091018-20091022
• [Presentation] 自然免疫と消化器疾患 クローン病では腸管マクロファージと腸管NK細胞の interaction がIFNγ産生に関与する (2009)
  • Author(s): 久松理一, 高山哲朗, 日比紀文
  • Organizer: JDDW 2009
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20091014-20091016
• [Presentation] シンポジウム1 消化器疾患と樹状細胞:病態の解明と治療法の開発 クローン病におけるCD14+腸管マクロファージの抗原提示能について (2009)
  • Author(s): 久松理一, 鎌田信彦, 本田治樹, 北爪美奈, 井上詠, 岡本晋, 金井隆典, 日比紀文
  • Organizer: 第46回日本消化器免疫学会総会
  • Place of Presentation: 愛媛
  • Year and Date: 20090723-20090724
• [Presentation] CD4+ T Lymphocytes with High CD26 Surface Expression are Involved in the Pathogenesis of inflammatory Bowel Disease (2009)
  • Author(s): Inoue N, Hisamatsu T, Takayama T, Kamada N, Hibi T
  • Organizer: 14th International Congress of Mucosal Immunology
  • Place of Presentation: Boston
  • Year and Date: 20090705-20090709
• [Presentation] Role of Lamina Propria Macrophages in the Regulation of Both Th1 and Th17 Immunity in Inflammatory Bowel Diseases (2009)
  • Author(s): Kamada N, Hisamatsu T, Kobayashi T, Okamoto S, Inoue N, Kanai T, Hibi T.
  • Organizer: 14th International Congress of Mucosal Immunology
  • Place of Presentation: Boston
  • Year and Date: 20090605-20090609
• [Presentation] 炎症性腸疾患(IBD)における血漿アミノ酸プロファイルを用いた臨床マーカー(アミノインデックス)の確立 (2009)
  • Author(s): 高山哲朗, 久松理一, 岡本晋, 高田康裕, 小林拓, 矢島知治, 長沼誠, 緒方晴彦, 岩男泰, 日比紀文
  • Organizer: 第106回 日本内科学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20090410-20090412
• [Presentation] クローン病の腸管局所で何が起こっているか?ヒトサンプルを用いた研究から (2009)
  • Author(s): 久松理一
  • Organizer: 箱根山シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-15
• [Presentation] INTESTINAL MACROPHAGES AND NK CELLS PLAY A CRUCIAL ROLE FOR THE PATHOGENESIS OF CROHN'S DISEASE (2009)
  • Author(s): 久松理一, 日比紀文
  • Organizer: Industry Symposium, the 9th World Congress on Inflammation
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2009-07-09
• [Presentation] TL-1A and IL-23 from CD14+ macrophages synergistically enhanced production of IL-17 and IFN-γ by lamina propria CD4 memory T cells in Crohn's disease (2009)
  • Author(s): Hisamatsu T, Kamada N, Honda H, Kobayashi T, Okamoto S, Hibi T
  • Organizer: the 110th Annual Meeting of the AGA Institute
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2009-06-02
• [Presentation] Bile acids contribute to the differentiation into anti-inflammatory DCs via Tgr5 and cAMP pathway (2009)
  • Author(s): Saito R, Hisamatsu T, Takayama T, Kamada N, Wada Y, Okamoto S, Hibi T
  • Organizer: the 110th Annual Meeting of the AGA Institute
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2009-06-02
• [Presentation] アミノ酸が直接炎症を抑える (2009)
  • Author(s): 久松理一
  • Organizer: エレンタール講演会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Remarks]
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/medicine/ibd/index.html