ヘムオキシゲナーゼ1の造血系および免疫系調節機構における生理的重要性

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20591275
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 小泉 晶一 金沢大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任教授 (50019973)
• Keywords: ヘムオキシゲナーゼ / 炎症 / 骨髄移植 / 乳児白血病 / 内皮細胞 / 血管炎 / GVHD / 腎尿細管

Research Abstract

ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)はヘムを一酸化炭素(CO)とビリルビンとフェリチン(Feより誘導される)に代謝する律則酵素である。われわれが世界で初めて発見した「ヒトHO-1欠損」症例(1999)は2歳頃からの全身性慢性炎症が増悪し,6歳で死亡した。本症例のこれまでの詳細な病態解析とin vitro実験的研究によって、HO-1の、生体へのストレス防御因子としての役割を解明し、下記の研究成果を得た。(1)患児の肝臓ほかの生検材料や不死化リンパ球細胞株でHO-1蛋白の発現が認めらないこと、ただしHO-1mRNAの発現は認められた。(2)患児および両親のHO-1遺伝子解析から、母親アリルにエクソン2の欠損、父親アリルではエクソン3に2塩基欠損があることがわかり、患児はその複合ヘテロ接合体であることが知れた。さらに母親の染色体遺伝子を詳細に解析したところ、エクソン2を含む1、730bpにおよぶ大きな欠損が証明された。そして、エクソン2はAluくり返し配列にはさまれる構造であることが知れ、本例のエクソン2欠損はAluくり返し配列の相同的組み換えによる配列欠失の可能性が示唆された。以上から本疾患が確立された。(3)HO-1欠損症の臨床特徴は、主として造血系単球と血管内皮細胞及び腎尿細管細胞の障害に起因する。(4)HO-1欠損症では、外因性酸化ストレスによって、全身性炎症と凝固線溶系の著しい亢進を惹起し、ストレスが長期に継続すると、免疫系や凝固線溶系か消耗、破壊される。(5)単球細胞表面抗原の異常、貪食能の低下が認められた。また、単球のHb/Hp/CDI63コンプレックスがHO-1誘導と強く相関することがわかった。(6)各種腎疾患の生検材料、及びin vitro細胞株の検討から、HO-1は、腎尿細管上皮におけるストレス防御に有効に働いていることが強く示唆された。(7)われわれの第1例発見から十年余を経てようやく第2例目が発見報告された。(Radhakrishnan N, et al.雑誌論文参照)この症例にはわれわれも遺伝子解析で協力した。無脾症であることなど臨床症状に類似性が高い。ただし、軽症で15歳を超えて比較的元気で生存おり、これは遺伝子変異箇所の違いによるのかもしれない。本症例の遺伝子変異は、エクソン2(R44X)のミスセンス変異がホモでみられストップコドンとなっていた。症例が複数になることでHO-1欠損症の病態がより詳細に解明された。

Research Products

• [Journal Article] Human heme oxygenase(HO)-1 deficiency presenting with hemolysis, nephritis and asplenia. (2011)
  • Author(s): Nita Radhakrishnan, S Prakash Yadav, Taizo Wada, Akihiro Yachie
  • Journal Title: J Pediatr Hematol Oncol Volume: 33 Pages: 74-81
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of tumor suppressor protein PTEN and induction ofapoptosis are involved incAMP-mediated inhibition ofcell number in B92 glial cells. (2011)
  • Author(s): Naotoshi Sugimoto, Shinji Miwa, Takako Ohno-Shosaku, Hiroyuki Tsuchiya, Yoshiaki Hitomi, HiroyukiNakamura, Katsuro Tomita, Akihiro Yachie, Shoichi Koizumi
  • Journal Title: Neuroscience Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dense methylation of type 1 and type 2 regulatory regions of the CD10 gene promoter in infant acute lymphoblastic leukemia with MLL/AF4 fusion gene. (2010)
  • Author(s): Ikawa Y, Sugimoto N, Koizumi S, Yachie A, Saikawa Y.
  • Journal Title: J Pediatric Hematology Oncology Volume: 32 Pages: 4-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term results of Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group studies 811, 841, 874and 911 on childhood acute lymphoblastic leukemia. (2010)
  • Author(s): Tsurusawa M, Shimomura Y, KikutaA, Watanabe A, Koizumi S.
  • Journal Title: Leukemia Pages: 335-344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Accelerated production ofmultiple cytokines and chemokines by Epstein-Barrvirus-infected natural killer cells and T cells. (2010)
  • Author(s): Mika Inoue, Yoshihito Kasahara, Michiko Okajima, Taizo Wada, Tomoko Toma, Masaki Shimizu, Shoichi Koizumi, Akihiro Yachie
  • Journal Title: J Juzen Medical Society Volume: 119 Pages: 154-163
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 制御性樹状細胞を用いた新たな造血幹細胞移植療法にむけて(現状とその問題点について) (2010)
  • Author(s): 前馬秀昭, 西村良成, 黒田梨絵, 馬瀬新太郎, 荒木来太, 小泉晶一, 谷内江昭宏
  • Organizer: 第32回日本造血細胞移植学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] 再再発鼻腔原発NKリンパ腫に対する非血縁間同種骨髄移植後に多発骨壊死を来たした小児例 (2010)
  • Author(s): 馬瀬新太郎, 西村良成, 前馬秀昭, 黒田梨絵, 荒木来太, 小泉晶一, 谷内江昭宏
  • Organizer: 第32回日本造血細胞移植学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] I-131MIBG内照射併用自家末梢血幹細胞移植を施行したMYCN増幅Stage4の1歳神経芽細胞腫初発例 (2010)
  • Author(s): 荒木来太, 西村良成, 前馬秀昭, 黒田梨絵, 馬瀬新太郎, 小泉晶一, 谷内江昭宏
  • Organizer: 第32回日本造血細胞移植学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] 造血幹細胞移植後早期の末梢血CD69陽性HLA-DR陰性CD8細胞増加は正着不全の指標となりうる (2010)
  • Author(s): 黒田梨絵, 西村良成, 前馬秀昭, 馬瀬新太郎, 荒木来太, 小泉晶一, 谷内江昭宏
  • Organizer: 第32回日本造血細胞移植学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] Potent Strategy for Treatmet of GVHD and Autoimmune-Diseased by Infusion of Donor-Typed or Even Third-Party Tolerogenic Dendritic Cells by Psoralen Plus UVATreatment. (2010)
  • Author(s): H Maeba, R Nishimura, R Kuroda, S Koizumi
  • Organizer: 53rd annual meeting of the American Society ofHematology(ASH)
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(USA)
  • Year and Date: 20101210-20101213
• [Presentation] Expansion of Liver-Infiltrating CTL Clone in Concert with the Development of Hepatitis-Associated Aplastic Anemia. (2010)
  • Author(s): Yasuhiro Ikawa, Ryosei Nishimura, Shintaro Mase, Rie Kuroda, RaitaAraki, Hideaki Maeba, Masaki Shimizu, Taizo Wada, Tomoko Toma, Shoichi Koizumi, Akihiro Yachie
  • Organizer: 53rd annual meeting ofthe American Society of Hematology(ASH)
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(USA)
  • Year and Date: 20101210-20101213
• [Presentation] Cytokine-Induced Killer Cells Facilitate Immune Reconstitution After Allogeneic BMT in Mice. (2010)
  • Author(s): Shintaro Mase, Ryosei Nishimura, Yasuhiro Ikawa, Rie Kuroda, Raita Araki, Hideaki Maeba, Masaki Shimizu, Taizo Wada, Tomoko Toma, Shoichi Koizumi, Akihiro Yachie
  • Organizer: 53rd annual meeting ofthe American Society of Hematology(ASH)
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(USA)
  • Year and Date: 20101210-20101213
• [Presentation] Role of I1-17 Varies at Different Periods After Hematopoietic Stem Cell Transplantation : Protection From Acute Graft-Versus-Host Disease and Exacerbation of Chronic Graft-Versus-Host Disease. (2010)
  • Author(s): Rie Kuroda, Ryosei Nishimura, Yasuhiro Ikawa, Shintaro Mase, Raita Araki, Hideaki Maeba, Masaki Shimizu, Taizo Wada, Tomoko Toma, Shoichi Koizumi, Akihiro Yachie
  • Organizer: 53rd annual meeting ofthe American Society of Hematology(ASH)
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(USA)
  • Year and Date: 20101210-20101213
• [Presentation] Differential expression of activation and homing molecules predict GVHD severity in affected organs. (2010)
  • Author(s): Rie Kuroda, Ryosei Nishimura, Yasuhiro Ikawa, Shintaro Mase, Raita Araki, Hideaki Maeba, Kazuhiro Naka, Yasuhiro Ikawa, Shoichi Koizumi, Akihiro Yachie
  • Organizer: 第72回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20100924-20100926
• [Presentation] Liver-infiltrating CTL clone expands with the development of hepatitis-associated aplastic anemia. (2010)
  • Author(s): Ryosei Nishimura, Rie Kuroda, Yasuhiro Ikawa, Shintaro Mase, Raita Araki, Hideaki Maeba, Masaki Shimizu, Yasuhiro Ikawa, Taizo Wada, Tomoko Toma, Shoichi Koizumi, Akihiro Yachie
  • Organizer: 第72回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20100924-20100926
• [Presentation] New treatment strategy for GVHD by infusion of donor-typed PLTVA-treatedtolerogenic dendritic cells. (2010)
  • Author(s): Hideaki Maeba, Ryosei Nishimura, Rie Kuroda, Yasuhiro Ikawa, Sliintaro Mase, Raita Araki, Yasuhiro Ikawa, Shoichi Koizumi, Akihiro Yachie
  • Organizer: 第72回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20100924-20100926
• [Presentation] Cytokine-induced killer.cells facilitate immune reconstitution after allogeneic BMT inmice. (2010)
  • Author(s): Shintaro Mase, Ryosei Nishimura, Hideaki Maeba, Rie Kuroda, Raita Araki, Shoichi Koizumi, Akihiro Yachie
  • Organizer: 第72回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20100924-20100926
• [Remarks]
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~med2
• [Remarks]
  • URL: http://kodomokokoro.w3.kanazawa-u.ac.jp/