2012 Fiscal Year Annual Research Report
クモ膜下出血後の脳血管攣縮に対する蛋白リン酸化酵素Ｃをターゲットにした創薬の研究
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20591699
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
西澤 茂 産業医科大学, 医学部, 教授 (40135257)
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| Project Period (FY) |
2008-04-08 – 2013-03-31
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| Keywords | クモ膜下出血 / 脳血管攣縮 / 淡白リン酸化酵素C / アイソフォーム / 創薬 |
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| Research Abstract |
研究の目的はクモ膜下出血後に発生する脳血管攣縮を予防する創薬の研究を行うことである。脳血管攣縮の発生・維持には脳血管平滑筋内の蛋白リン酸化酵素C（以下PKC）が関与している。特にその アイソフォーム である PKCδ が発生初期に、PKCα が発生維持に関与している。そこでこの両者を抑制することができる化学物質を検索し、それを創薬化することを目的として研究をおこなった。
PKCδ とPKCαを抑制できる化学物質としてM-62885 をhigh through-put 法で発見した。この化学物質をpellet 化あるいはカプセル化して投与できるかどうかの実験を行った。基材の問題でpellet 化が困難であったので、カプセル化することにした。種々の濃度でM-62885 をカプセルに注入し、ラットの腹腔内に留置して、一定期間後に取り出したが、カプセルの溶解はおこらず、注入した M-62885 はそのまま残っていた。そこで浸透圧差を利用して薬液が注入できるポンプをラット皮下に埋め込み、ポンプ先端部のカテーテルを腹腔内に挿入した。１週間後にポンプをとりだしたが、やはり同様にポンプ内には注入した量そのままでM-62885 が存在し、腹腔内には浸透していないことが確認された。２種類のポンプを使用して同様の実験を行ったが、結果は同じであった。ポンプの材質に問題があるものと思われた。カテーテルを犬のクモ膜下腔に挿入し、M-62885 を間欠的に投与したが、やはり脳血管攣縮抑制効果はみられた。
現時点では未だM-62885の創薬化には成功していない。しかし、M-62995はこれまでの動物実験で確実に脳血管攣縮を抑制し、さらにWestern blotting でも両者のPKC アイソフォーム発現抑制効果があるので、今後もこの化学物質を方法論をかえて創薬化する研究を継続したい。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(3 results)
