• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2010 Fiscal Year Annual Research Report

細胞内カルシウム放出制御による新しい悪性高熱症・不整脈の治療開発

Research Project

Project/Area Number 20591805
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

小林 茂樹  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90397993)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 矢野 雅文  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
山本 健  山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50363122)
Keywords心室頻拍症 / リアノジン受容体 / ダントロレン / 悪性高熱症 / 心不全
Research Abstract

1)CPVT型突然変異knock-inマウスのSR機能(Ca2+漏出,ドメイン連関)、心機能解析、およびダントロレンの効果をIn vitroおよびIn vivoで評価し、R2474Sのknock-in(KI)マウスにおける致死的不整脈の発現メカニズムを検討した。
ヒトのリアノジン受容体(RyR)突然変異を組み込んだR2474S-KIマウスは,安静時の心機能は正常であり、また,病理・形態的にも異常はなかった。しかし,ノルエピネフリン負荷またはトレッドミル運動負荷により容易に多源性心室頻拍(VT)が誘発され、ヒトのCPVTと非常に類似したモデルであることが示唆された。このモデルを使用したIn vitroの実験(Ca2+ spark assay)では、wild typeのマウスに比較して、R2474S-KIマウスでは、isoproterenol負荷で異常にCa2+ sparkの頻度が増大した。また、R2474S/+マウスの心筋より単離した心筋細胞では、低濃度のisoproterenol存在下でCa2+ spark頻度の増大とdelayed afterdepolarization (DAD)が出現したが、ダントロレン(1μM)の添加により、それらは完全に抑制された。さらに、蛍光消退実験で、cAMPの添加により引き起こされたRyR内のドメイン連関障害が、ダントロレン存在下で、是正されることが証明された。このことから、ダントロレンは、KIマウスおいて、RyR内のドメイン連関障害を是正することにより、RyRからのCa漏出を抑制し、その結果、DADやVTの発生を抑制するこを報告した(Uchinoumi et al,Cir Res, 2010 ; 106 : 1413-1424)。In vitro実験で得られた分子レベルでのダントロレンの作用機序が、正しいことを証明するために、In vivoでCPVTが抑制できるかどうかを検討した。R2474S/+miceでトレッドミルで誘発される多源性心室頻拍(CPVT)や、ノルエピネフリンで誘発されるCPVTは、ダントロレンのin vivo投与(lmg/kg ip,7日間)により完全に抑制された(Kobayashi et al, 2010, Circ J ; 74 : 2579-2584)。これらの結果から、基礎心疾患による致死的不整脈を有する患者において、ダントロレンによる心筋型リアノジン受容体を分子標的とした抗不整脈治療は、全く新しい不整脈治療となることが示唆された。

  • Research Products

    (12 results)

All 2011 2010

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine reflects symptomatic status and severity of systolic dysfunction in patients with chronic heart failure2011

    • Author(s)
      Shigeki Kobayashi
    • Journal Title

      Euro J Heart Fail

      Volume: 13 Pages: 29-36

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Defective calmodulin binding to the cardiac ryanodine receptor plays a key role in CPVT-associated channel dysfunction2010

    • Author(s)
      Xiaojuan Xu
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 394 Pages: 660-666

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dissociation of calmodulin from cardiac ryanodine receptor causes aberrant Ca2+ release in heart failure2010

    • Author(s)
      Makoto Ono
    • Journal Title

      Cardiovasc Res

      Volume: 87 Pages: 609-617

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dantrolene, a Therapeutic Agent for Malignant Hyperthermia, Inhibits Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia in a RyR2R2474S/+ Knock-In Mouse Model2010

    • Author(s)
      Shigeki Kobayashi
    • Journal Title

      Circ J

      Volume: 74 Pages: 2579-2584

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia is caused by mutation-linked defective conformational regulation of the ryanodine receptor2010

    • Author(s)
      Hitoshi Uchinoumi
    • Journal Title

      Circ Res

      Volume: 106 Pages: 1413-1424

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Novel Inter-domain Interaction Within RyR2 as a Common Therapeutic Target by Channel Stabilization in Heart Failure and Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachvcardia(CAVT)2010

    • Author(s)
      Masafumi Yano
    • Organizer
      83rd Scientific Session of American Heart Association
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2010-11-15
  • [Presentation] Urinary 8-Hydroxy-2'-Deoxyguanosine is a Biomarker for Evaluating the Inflammatory Activity and the Effectiveness to Corticosteroids in Patients with Cardiac Sarcoidosis2010

    • Author(s)
      Takeo Tanaka
    • Organizer
      83rd Scientific Session of American Heart Association
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2010-11-15
  • [Presentation] Increased Affinity of Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Corrects the Defective Channel Gating in Failing Hearts2010

    • Author(s)
      Akihiro Hino
    • Organizer
      83rd Scientific Session of American Heart Association
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2010-11-15
  • [Presentation] Correction of Defective Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Inhibits Aberrant Ca2+ Release in CPVT-associated Mutation2010

    • Author(s)
      Masakazu Fukuda
    • Organizer
      83rd Scientific Session of American Heart Association
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2010-11-15
  • [Presentation] Mutation-linked Defective Domain Interaction within the Ryanodine Receptor Causes Ca2+ Leak Leading to Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia2010

    • Author(s)
      Takeshi Suetomi
    • Organizer
      83rd Scientific Session of American Heart Association
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2010-11-15
  • [Presentation] Mechanism of Destabilized RyR2 Channel in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia2010

    • Author(s)
      Takeshi Suetomi
    • Organizer
      The 14th Annual Scientific Meeting of the Japanese Heart Failure Society
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-10-07
  • [Presentation] Risk Stratification of Chronic Heart Failure by the Combination of Urinary 8-Hydroxy-2'-Deoxyguanosine and Plasma Brain Natriuretic Peptide2010

    • Author(s)
      Takehisa Susa
    • Organizer
      The 14th Annual Scientific Meeting of the Japanese Heart Failure Society
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-10-07

URL: 

Published: 2012-07-19  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi