2009 Fiscal Year Annual Research Report
MMP-3を標的とした糖尿病患者における歯周病悪化メカニズムの分子生物学的解明
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20592428
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
成石 浩司 Okayama University, 大学病院, 講師 (00346446)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
畑田 加珠 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50362992)
高柴 正悟 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50226768)
峯柴 淳二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (00509383)
大森 一弘 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20549860)
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| Keywords | インターロイキン6 / MMP-3 / マクロファージ / インターロイキン6レセプター |
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| Research Abstract |
インターロイキン6(IL-6)は様々な細胞に作用して,歯周病の病態形成に関与する炎症性サイトカインである。IL-6が標的細胞の膜型IL-6受容体(IL-6R)と結合した後,そのシグナル伝達分子gp130の下流域の細胞内シグナル伝達系が活性化する(IL-6 classical-signaling)。一方,可溶型IL-6RはIL-6シグナルのアゴニスト作用を有することが知られ,細胞外領域においてIL-6と二量体を形成した後にgp130と結合する(IL-6 trans-signaling)。すなわち,可溶型IL-6RはIL-6によって惹起される様々な炎症反応を増強する。したがって歯周炎組織における可溶型IL-6Rの産生を制御できれば,歯周炎症制御の新たな治療戦略の確立に繋がる可能性がある。MMP-3は,MMP-1を前駆型から活性型に変換する作用を持つプロテアーゼとして,歯周病悪化の一翼を担うことが知られている。しかしながら,MMP-3が炎症性細胞の膜型IL-6Rのシェディングを誘導して,可溶型IL-6Rの産生を促進するかどうかは不明である。
今回,我々は可溶型IL-6Rの産生機序を調べるために,MMP-3のシェディング機能に着目し,ヒト単球系細胞株THP-1による可溶型IL-6Rの産生性を検討した。
その結果,マクロファージ様THP-1細胞において,
1. 膜型IL-6Rおよび可溶型IL-6Rは遺伝子レベルで発現した。
2. MMP-3阻害剤(100nM)の添加によって,可溶型IL-6Rの産生量が有意に抑制された。また,TAPI-1(10μM)の添加によっても,可溶型IL-6Rの産生量が有意に抑制された。
以上のことから,マクロファージ様THP-1細胞からの可溶型IL-6Rの産生機序として,選択的スプライシングおよびMMP-3による膜型IL-6Rのシェディング機構の関与が示唆された。すなわち,MMP-3は,内因性の切断酵素TACEとともに,外因性の切断酵素として可溶型IL-6Rの産生亢進作用を有すると考えられる。このことは,歯周炎症の増悪を制御し得る新たな標的カスケードになるものと期待される。また,次年度は,本実験系に高グルコース(25mM)入りの培地を用いた系を加えて,可溶型IL-6R産生性の高グルコースの影響を調べる予定にしている。
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