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2011 Fiscal Year Annual Research Report

結核菌における特異なポリリン酸利用能の解析とその応用

Research Project

Project/Area Number 20780066
Research InstitutionNational Institute of Infectious Diseases

Principal Investigator

森 茂太郎  国立感染症研究所, 細菌第二部, 主任研究官 (60425676)

Keywords結核菌 / 遺伝子 / タンパク質 / ヌクレオチド / 加リン酸分解 / 立体構造解析
Research Abstract

本研究課題では、結核菌が有する特異なポリリン酸利用能の解析を目的としてポリリン酸に関わる結核菌由来新規遺伝子・タンパク質の同定とその機能の解析を行うとともに、新規抗結核薬の開発を目指して本研究で得られた結果を用いた応用研究を進めている。昨年度までに、結核菌由来新規diadenosine tetraphosphate(Ap_4A)加リン酸分解酵素(Rv2613c)の詳細な酵素学的諸性質と立体構造を決定するとともに機能構造相関解析を行い、Rv2613cに特異的な4量体構造が活性の発現には必須であることを明らかにした。本年度は、Rv2613cが基質であるAp_4Aに対して加水分解活性ではなく加リン酸分解活性を示すために重要なアミノ酸残基を特定するとともに、Rv2613cの活性を特異的に阻害する化合物の候補を見いだした。
アミノ酸配列と立体構造のアライメント解析より、活性中心部位近傍に位置しているアミノ酸残基がRv2613cではGly残基(Gly-146残基)であるのに対して、加水分解酵素ではGln残基であることが示された。そこで、このGly-146残基をGln残基に置換したところ、Rv2613cは基質であるAp_4Aに対して加水分解活性を示すようになった。従って、このGly-146残基はRv2613cにおける加リン酸分解反応を規定している重要なアミノ酸残基であることが明らかとなった。また、Rv2613cの立体構造情報に基づいたバーチャルスクリーニングを行い、Rv2613cの活性を特異的に阻害する化合物の候補を探索した。約50万種類の化合物データベースを用いてスクリーニング解析を行ったところ、10種類の化合物が候補として選ばれた。活性測定の結果より、これらの候補化合物はRv2613cに対して阻害活性を示すことが明らかとなった。

  • Research Products

    (4 results)

All 2012 2011

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Structural insights into the novel diadenosine 5',5"'-P^1,P□-tetraphosphate phosphorylase from Mycobacterium tuberculosis H37Rv2011

    • Author(s)
      Shigetarou Mori
    • Journal Title

      Journal of Molecular Biology

      Volume: 410(1) Pages: 93-104

    • DOI

      10.1016/j.jmb.2011.04.059

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 結核菌由来ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼの機能解析とピラジン酸による抗結核菌活性との関連性2012

    • Author(s)
      森茂太郎
    • Organizer
      日本農芸化学会2012年度大会
    • Place of Presentation
      京都女子大学(京都府京都市)
    • Year and Date
      2012-03-24
  • [Presentation] 結核菌由来新規diadenosine 5',5"'-P^1,P^4-tetraphosphate加リン酸分解酵素の活性発現に関わる構造的要因の解明2011

    • Author(s)
      森茂太郎
    • Organizer
      第63回日本生物工学会大会
    • Place of Presentation
      東京農工大学(東京都小金井市)
    • Year and Date
      2011-09-26
  • [Presentation] Structural Insights into the Novel Diadenosine Tetraphosphate Phosphorylase from Mycobacterium tuberculosis H37Rv2011

    • Author(s)
      Shigetarou Mori
    • Organizer
      International Union of Microbiological Societies 2011 congress
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • Year and Date
      2011-09-10

URL: 

Published: 2013-06-26  

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