神経シナプスの成熟機構とその破綻による“てんかん"の分子病態

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H00459
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: 深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: シナプス / タンパク質 / 脳・神経 / ナノドメイン / ナノカラム

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、(1)分泌リガンド・受容体LGI1-ADAM22と(2)パルミトイル化脂質修飾関連酵素を起点として、シナプス-ナノドメインの形成機構とシナプス前・後部の協調機構を明らかにする。私共は、2020年度にLGI1-ADAM22-PSD-95(およびMAGUKファミリー)複合体が、シナプス前後部のナノドメインを対面整列させる中心的な構成因子として機能し、シナプス伝達を精緻に制御することを報告した（Fukata Y et al. PNAS 2021）。続いて2021年度には、LGI1-ADAM22-PSD-95経路が、他のMAGUKタンパク質SAP102経路と協調して、海馬の長期増強(LTP)に必須の役割を果たしていることを見出した（Chen X et al. PNAS 2021）。また、ADAM22の合成経路と分解経路を明らかにし、ADAM22タンパク質の発現量が健常マウスの約10%あればてんかん発症を抑えられることを明らかにした (Yokoi et al. Cell Reports 2021)。2021年度末から2022年度にかけて、私共は難治性てんかん脳症や知的障害の患者において、多数のADAM22バリアントを見出し、その分子病態の解明を進めた。具体的には、これら病的ADAM22バリアントは、ADAM22の合成経路の異常や、LGI1もしくはPSD-95との結合能が欠失していることを明らかにした(van der Knoop MM et al. Brain 2022、および投稿中)。一方、パルミトイル化サイクルによるシナプス-ナノドメインの形成機構を明らかにするために、(1)脱パルミトイル化酵素ABHD17のノックアウトマウスの解析、(2)パルミトイル化サイクルを受けないPSD-95変異体に関する解析を進め、シナプスナノドメイン形成機構の一端を明らかした。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UCL/The University of Edinburgh(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: UCL/The University of Edinburgh
• [Int'l Joint Research] University of Helsinki(フィンランド)
  • Country Name: FINLAND
  • Counterpart Institution: University of Helsinki
• [Int'l Joint Research] Erasmus University/Leiden University(オランダ)
  • Country Name: NETHERLANDS
  • Counterpart Institution: Erasmus University/Leiden University
• [Int'l Joint Research] DZNE/Charite-Universitatsmedizin(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: DZNE/Charite-Universitatsmedizin
• [Int'l Joint Research] Charles University in Prague(チェコ)
  • Country Name: CZECH
  • Counterpart Institution: Charles University in Prague
• [Int'l Joint Research]
  • # of Other Countries: 13
• [Journal Article] Anti-LGI4 Antibody Is a Novel Juxtaparanodal Autoantibody for Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (2023)
  • Author(s): Zhang Xu、Kira Jun-Ichi、Ogata Hidenori、Imamura Tomohiro、Mitsuishi Mikio、Fujii Takayuki、Kobayashi Masaki、Kitagawa Kazuo、Namihira Yukihiro、Ohya Yusuke、Maimaitijiang Guzailiayi、Yamasaki Ryo、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Isobe Noriko、Nakamura Yuri
  • Journal Title: Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation Volume: 10 Pages: e200081～e200081
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000200081
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] S-Palmitoylation of Tyrosinase at Cysteine500 Regulates Melanogenesis (2023)
  • Author(s): Niki Yoko、Adachi Naoko、Fukata Masaki、Fukata Yuko、Oku Shinichiro、Makino-Okamura Chieko、Takeuchi Seiji、Wakamatsu Kazumasa、Ito Shosuke、Declercq Lieve、Yarosh Daniel B.、Mammone Tomas、Nishigori Chikako、Saito Naoaki、Ueyama Takehiko
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 143 Pages: 317～327.e6
  • DOI: 10.1016/j.jid.2022.08.040
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] てんかん発症を抑制するためのLGI1-ADAM22タンパク質複合体の量的制御機構 (2023)
  • Author(s): 横井紀彦、深田優子、深田正紀
  • Journal Title: 生化学 Volume: - Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biallelic ADAM22 pathogenic variants cause progressive encephalopathy and infantile-onset refractory epilepsy (2022)
  • Author(s): van der Knoop M Marieke M*、Maroofian Reza*、Fukata Yuko*、van Ierland Yvette、Karimiani G Ehsan、Lehesjoki Anna-Elina、Muona Mikko、Paetau Anders、Miyazaki Yuri、Hirano Yoko、Selim Laila、-----32名-----、Striano Pasquale、Severino Mariasavina、Fukata Masaki#、Hilhorst-Hofstee Yvonne#、Houlden Henry#
  • Journal Title: Brain Volume: 145 Pages: 2301～2312
  • DOI: 10.1093/brain/awac116
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Palmitoylation of the small GTPase Cdc42 by DHHC5 modulates spine formation and gene transcription (2022)
  • Author(s): Wirth Alexander、Labus Josephine、Abdel Galil Dalia、Schill Yvonne、Schmidt Silke、Bunke Tania、Gorinski Nataliya、Yokoi Norihiko、Fukata Masaki、Ponimaskin Evgeni
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 298 Pages: 102048～102048
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102048
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Insight into the function of a unique voltage-sensor protein (TMEM266) and its short form in mouse cerebellum (2022)
  • Author(s): Kawai Takafumi、Narita Hirotaka、Konno Kohtarou、Akter Sharmin、Andriani Rizki Tsari、Iwasaki Hirohide、Nishikawa Shoji、Yokoi Norihiko、Fukata Yuko、Fukata Masaki、-----4名-----、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Watanabe Masahiko、Nakagawa Atsushi、Okamura Yasushi
  • Journal Title: Biochemical Journal Volume: 479 Pages: 1127～1145
  • DOI: 10.1042/BCJ20220033
  • Peer Reviewed
• [Presentation] シナプスのナノ構築機構と病態 (2023)
  • Author(s): 深田優子、横井紀彦、宮﨑裕理、深田正紀
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Invited
• [Presentation] Function and regulation of ADAM22, a receptor for LGI1, in epileptic disorders (2022)
  • Author(s): Fukata M, Fukata Y
  • Organizer: SYNABS & CONNECT-GENERATE Symposium 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 14-3-3 proteins stabilize LGI1-ADAM22 levels to prevent epilepsy in mice (2022)
  • Author(s): Yokoi N, Fukata Y, Okatsu K, Yamagata A, Liu Y, Sanbo M, Miyazaki Y, Goto T, Hirabayashi M, Fukai S, Fukata M
  • Organizer: The 45th annual meeting of the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] シナプス機能と脳の疾患に関する研究. 第 4 回 FUJITA ブレインサイエンスセミナー (2022)
  • Author(s): 深田正紀
  • Organizer: 第 4 回 FUJITA ブレインサイエンスセミナー
  • Invited
• [Presentation] Proteomic characterization of ABHD17B, a depalmitoylating enzyme, in the mouse brain (2022)
  • Author(s): Egawa T, Hirata T, Yokoi N, Miyazaki Y, Sanbo M, Goto T, Inahashi H, Kobayashi K, Hirabayashi M, Fukata Y, Fukata M
  • Organizer: 第95回日本生化学大会
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.nips.ac.jp/fukata/
• [Remarks] 研究報告_生理研ホームページ
  • URL: https://www.nips.ac.jp/nips_research/2022/04/_adam22_17.html