2021 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪酸代謝ネットワークによる生体制御およびその制御破綻による疾患メカニズムの解明
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20H00495
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
有田 誠 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80292952)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 脂質 / リピドミクス / 生理活性 / 生体分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂質代謝バランスがある一定の範囲に保たれることによって生体恒常性が維持されており、一方でこのようなバランスを制御するしくみが何らかの形で破綻してしまうことが、炎症・代謝疾患など様々な疾患の背後に潜むリスク要因となる可能性が指摘されている。我々はこれまでの研究から、ヒトアレルギー疾患において好酸球の脂肪酸代謝異常（12/15-リポキシゲナーゼ（12/15-LOX）活性の低下）を見出していた。この脂肪酸代謝異常とアレルギー病態の増悪化との因果関係を検証する目的で、12/15-LOX欠損マウスを用いた解析を行った。その結果、12/15-LOX欠損マウスにおいてIL-33で誘導される好酸球性気道炎症が大幅に増悪化することを見出し、そのメカニズムとして12/15-LOX代謝物である14(S)-HDoHEと10(S),17(S)-diHDoHEが２型自然リンパ球(ILC２)の増殖・活性化を直接抑制する機能を有することを明らかにした。また、腸内細菌叢が形成する複雑な脂質代謝ネットワークを網羅的に解析する手法を独自に開発し、さらにこの手法を用いた共同研究から複数の成果を生み出した。その他共同研究として、ω３脂肪酸代謝物の12-HEPEがケラチノサイトのケモカイン発現を抑制することで接触性皮膚炎を抑制する活性を有すること、腸内細菌由来のω３脂肪酸代謝物αKetoAが抗炎症作用を発揮すること、母乳に含まれる飽和脂肪酸が仔の3型自然リンパ球(ILC3)の誘導を伴う皮膚炎を誘発すること、などの成果を報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
腸内細菌叢が形成する複雑な脂質代謝ネットワークの研究から、ノンターゲットリピドミクスで得られたマススペクトル情報から代謝物の同定を行うスペクトルネットワーク解析法が構築され、さらに得られた脂質分子の定量結果を代謝マップに投影するシステムを整備し、疾患やバイオロジーと相関を示す代謝経路の解析を飛躍的に加速させた。また、脂肪酸代謝バランスの変化による疾患制御の分子メカニズム解析として、炎症部位で12/15-LOXにより生成する脂肪酸代謝物の中から、２型自然リンパ球(ILC２)および好酸球性気道炎症の制御に関わる機能性代謝物の新規同定に成功した。いずれも当初の計画以上に進展し、今後の発展性が大いに期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き最先端のリピドミクス解析システムや脂肪酸代謝酵素の遺伝子改変動物を駆使することで、多彩な脂肪酸代謝ネットワークによる生体制御およびその制御破綻による疾患メカニズムについて、その因果関係を分子レベルで明らかにすることで、創薬標的となる機能作用点の特定、および新しい治療法の開発に向けた基盤研究を進める。とくに、ω３脂肪酸の機能性発現に関わる生体内の代謝酵素の遺伝子改変マウスの解析を引き続き行い、炎症・代謝疾患における個体レベルでのω３脂肪酸代謝系の生理的意義に迫る研究を展開する。また、生体膜を構成する脂肪酸分子種の多様性や不均一な分布について、とくに分子集合体として「場」の制御に関わる脂質の機能を理解する上で、特定の組織や細胞で特徴的な脂肪酸環境の形成・維持に関わる分子機構の解析を進め、その破綻による疾患メカニズムの解明を目指す。
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Research Products
(33 results)
