2021 Fiscal Year Annual Research Report
レクチン受容体を介する自己認識の生物学的意義と分子基盤
| Project/Area Number |
20H00505
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | レクチン受容体 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
研究計画に従って実施下結果、ヒトCLRがO型糖鎖修飾依存的なリガンドとして働くこと、また、この相互作用が器官形成を制御することを明らかにすることができた。CLRヒト化マウス由来の脾臓細胞を糖鎖修飾依存的なプロテアーゼであるオペレーターによって処理することで、トランスジェニックマウス中でO型糖鎖修飾が起こっていることを明らかにした。また、ヒトCLR発現細胞のグリコシダーゼ処理の実験から、ヒトCLRのストーク領域には複数のO型糖鎖修飾部位が存在することが明らかになった。C型レクチン受容体のストーク領域は自己集合にのみ寄与すると従来考えられていたが、本研究によって翻訳後修飾依存的な機能ドメインとなることが示された。また、同じファミリーに属するCLRが自己糖脂質β-グルコシルセラミド（β-GlcCer）を認識することを見出している。本糖脂質分解酵素GBA遺伝子の変異により、グルコセレブロシダーゼ（GCase）活性が低下し、全身にβ-グルコシルセラミド（β-GlcCer）とよばれる糖脂質が蓄積する先天性代謝異常疾患が知られている。β-GlcCerが全身に蓄積することで様々な臓器障害が生じるが、特に脳に蓄積した場合は脳内炎症を伴う神経症状を呈し致死的である。しかしながらなぜこのような炎症病態が引き起こされるのか、その詳細なメカニズムは明らかになっていない。β-GlcCerがCLRによって認識され、炎症応答を誘導することを明らかにした。本研究では、脳内に過剰蓄積したβ-GlcCerがCLRを介して先天性代謝異常疾患の症状、特に神経症状の増悪に寄与する分子機構を明らかにした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒトCLRがO型糖鎖修飾依存的なリガンドとして働くこと、また、この相互作用が器官形成を制御することを示した。CLRヒト化マウス由来の脾臓細胞を糖鎖修飾依存的なプロテアーゼであるオペレーターによって処理することで、トランスジェニックマウス中でO型糖鎖修飾が起こっていることを明らかにした。また、ヒトCLR発現細胞のグリコシダーゼ処理の実験から、ヒトCLRのストーク領域には複数のO型糖鎖修飾部位が存在することが明らかになった。C型レクチン受容体のストーク領域は自己集合にのみ寄与すると従来考えられていたが、本研究によって翻訳後修飾依存的な機能ドメインとなることが示された。また、糖脂質分解酵素GBA遺伝子の変異により、グルコセレブロシダーゼ（GCase）活性が低下し、全身にβ-グルコシルセラミド（β-GlcCer）とよばれる糖脂質が蓄積する先天性代謝異常疾患において、脳内に過剰蓄積したβ-GlcCerがCLRを介してその症状、特に神経症状の増悪に寄与する分子機構を明らかにした。具体的には、疾患マウスの脳Lipidomics解析を行い、様々な種類のβ-GlcCerが特異的に増加していることが明らかとなった。また、マウスの脳Single-cell RNA解析を実施し、疾患マウスにおいて特異的に活性化しているサブセットを同定した。また、患者検体を用いて、マウスモデルと同様の特徴が見られることを明らかにした。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本相互作用が器官発生を制御する分子機序を明らかにする。具体的には、本相互作用によって放出される液性因子を探索し、器官発生におけるその寄与を検証する。また、様々な組織、ステージにおける本糖鎖構造の差異を質量分析解析を用いて明らかにする。さらに、器官発生に寄与する発現細胞を、ROSA-STOPカセットを用いたヒトCLR発現マウス系統を用いて、候補となる組織特異的Creとの交配によって絞り込む。β-GlcCer蓄積による先天性代謝異常疾患に関しては、明らかになった分子機構に立脚する新たな治療介入を検討する。
|
Research Products
(35 results)
