2021 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive Studies on the Mechanisms of Cancer Metastasis from Molecular Signaling to Whole-Body Level
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20H00513
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 卓越教授 (90209908)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮澤 恵二 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (40209896)
KA 井上 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (90302877)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 浸潤・転移 / シグナル伝達 / 分子イメージング / がん微小環境 / 実験動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）TGF-βおよびEMTのがん転移における役割：ヒト膵がん細胞株PANC-1においてSmad4 -KO細胞の作製、さらにレンチウイルスでSmad4を再導入した細胞を作製した。RNA-Seqを行い、GSEAにより発現解析を行った結果、Smad4 KOによってTGF-βシグナル関連遺伝子がenrichされ、既知のTGF-β/Smad標的遺伝子の発現低下が見られた。また，IDファミリー遺伝子の発現がSmad4 KO細胞で低下しており、BMPシグナルへの影響も考えられた。また、複数の膵臓がん細胞株を用いた解析では、これまで知られていなかったサイトカイン受容体タンパクが膵臓がん細胞でSmad4の調節を受けることが明らかとなり、膵臓がんの治療標的となりうることが判明し、病理組織での発現解析などを行った。さらに、口腔扁平上皮がん細胞において、TGF-β刺激により細胞周期のG1期の細胞の方がS/G2/M期にある細胞よりも浸潤・転移を起こしやすい傾向があることが明らかとなった。またTGF-βにより発現が上昇する転写因子ZBED2によって誘導されるEMT関連因子の解析を行った。
２）透明化技術を応用したがん転移の分子機構：マウスの血管・リンパ管を個体・臓器レベルで透明化技術を用いて解析し、さらに数理解析を行った。観察された画像から脈管の形の違いを解析するために、位相的データ解析の１つであるパーシステントホモロジーにより評価した。脳血管をパーシステントホモロジーにて評価したところ、脳領域の中でも特に大脳新皮質の血管構造が特徴的であることが明らかとなった。また、非同次ポアソン過程（NHPP）による解析で、シグナル密度により、脳血管の広がりや方向性の評価を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）TGF-βおよびEMTのがん転移における役割：膵臓がんでのSmad4の機能は未知の部分が多く、さらなる解析が必要である。Smad4 KO細胞とSmad4を導入した細胞を樹立することができ、今後の詳細な研究のための準備が整った。またヒト膵臓がん細胞株でこれまで知られていなかったサイトカイン受容体の発現が変動することが明らかとなったことは、臨床的な意義も大きいと考える。口腔扁平上皮がんではG1期にある細胞の方が浸潤・転移能が高いという結果を得たが、このことはこれまでの考え方を大きく変えるものである。
２）透明化技術を応用したがん転移の分子機構：組織透明化により３次元での個体・臓器レベルでの解析を行ってきたが、数理解析を導入することでより客観的に評価する体制が整ったと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）TGF-βおよびEMTのがん転移における役割：Smad4 KO細胞とSmad4を導入した細胞を樹立することができたことから、さらにシグナル経路の解明を行う。口腔扁平上皮がんの研究ではZBED2の役割の分子レベルでの解析に加え、１細胞RNA-seqなどの解析を行い、EMTの誘導機構に関する研究を進める。
２）透明化技術を応用したがん転移の分子機構：今年度までの成果を基盤にがん細胞と血管・リンパ管の相互作用に関する研究を進める。
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[Presentation] Activation of epithelial-mesenchymal transition program in oral cancer cells under TGF-β-induced cell cycle arrest. on-line conference （優秀発表賞）2021
Author(s)
Inoue KA, Takahashi K, Sakakitani S, Koinuma D, Sugauchi A, Saito M, Kaida A, Yoshimatsu Y, Uchihashi T, Miura M, Miyazono K, Watabe T.
Organizer
FASEB Science Research Conference; The TGF-β Superfamily: Signaling in Development and Disease
Int'l Joint Research
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