2022 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive Studies on the Mechanisms of Cancer Metastasis from Molecular Signaling to Whole-Body Level
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20H00513
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 卓越教授 (90209908)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮澤 恵二 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (40209896)
KA 井上 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (90302877)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 浸潤・転移 / シグナル伝達 / 分子イメージング / がん微小環境 / 実験動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）TGF-βおよびEMTのがん転移における役割：ヒト膵がん細胞株PANC-1からゲノム編集により作製したSMAD4-KO細胞とSmad4再導入細胞株を用いて細胞機能を解析した。SMAD4-KO細胞ではTGF-βによる細胞増殖抑制、上皮細胞マーカーの発現抑制が低下したが、細胞運動性亢進作用には影響がなかった。また、足場非依存性増殖能とヌードマウスに皮下移植した際の腫瘍形成能にも有意な影響はなかった。一方、PANC-1細胞の親株では無刺激状態でもTGF-βファミリー因子のシグナル経路が強く活性化していることを見いだした。当該因子の受容体キナーゼ阻害剤を添加すると細胞増殖や運動能が抑制されたが、SMAD4-KO細胞でも同様の効果があったことから、Smad4非依存的ながん悪性化経路が存在するという興味深い結果を得た。また、口腔扁平上皮がん細胞の増殖と運動能のTGF-βによる制御機構を明らかにするためにシングルセルRNAシーケンシングを施行して、TGF-βにより誘導されるEMTには従来報告されていたSlug転写因子を介するものに加えて、細胞周期がG1期に停止した細胞が関与する新たな経路が存在することを見出した。TGF-βによりG1期の細胞において発現が上昇する因子としてKRTAP2-3を同定し、KRTAP2-3がこの新たなEMT経路を誘導することを明らかにした。
２）透明化技術を応用したがん転移の分子機構：マウスメラノーマ細胞を用いたがん肺転移モデルを用いた研究で、がん細胞は移植後10日目で有意にリンパ管と接近することを見出した。一方、組織透明化後にリンパ管の形態の数理解析を行ったところ、移植後4日目に形態変化が起こっていることが明らかとなったことから、がん細胞がこの時期にリンパ管に何らかの効果を及ぼしているという興味深い結果を得ることができた。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] TGF-β-induced cell cycle arrest is correlated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells（口演）2023
Author(s)
Inoue KA, Takahashi K, Saito M, Sakakitani S, Konishi T, Koinuma D, Sugauchi A, Kaida A, Yoshimatsu Y, Uchihashi T, Miura M, Miyazono K, Watabe T.
Organizer
第46回日本リンパ学会総会（東京）
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