2022 Fiscal Year Final Research Report

Integrated analysis of mechanisms of genetic susceptibility to cancer and clonal evolution in pediatric cancer

Research Project

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Project/Area Number	20H00528
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	Takita Junko 京都大学, 医学研究科, 教授 (00359621)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	真田昌独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 高度診断研究部長 (20529044) 瀧本哲也国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所小児がん疫学臨床研究センター, 室長 (40393178) 樋渡光輝帝京大学, 医学部, 講師 (40597126) 大喜多肇慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50317260) 才田聡京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (70638254)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	小児がん / 神経芽腫 / 肝芽腫 / 乳児急性リンパ性白血病 / 多層的オミクス解析 / 治療標的
Outline of Final Research Achievements	To get a better understanding of molecular basis of intractable pediatric cancers, we performed a multilayered omics analysis of pediatric cancers, including hepatoblastoma, neuroblastoma, and infantile acute leukemia. Based on the DNA methylation profile, we found that hepatoblastoma can be classified into three subgroups that were well associated with pathological and clinical information. Among them, NQO1 and ODC1 are potential therapeutic targets in the poor-prognosis methylation subgroup. Furthermore, according to the DNA methylation and gene expression patterns, we also identified a new ultra-high-risk subgroup with a very poor prognosis in the neuroblastoma patients with 11q deletion. In this subgroup, PHGDH, which promotes serine metabolism, was shown to be a potential therapeutic target. Finally, we discovered a poor prognosis subtype of KMT2A rearrangement-positive infantile acute lymphoblastic leukemia by integrated genomic and epigenomic clustering analysis.
Free Research Field	小児医学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	小児がんは一般的に遺伝子変異が少ないことから、臨床的多様性を規定する分子病態が十分に解明されていなかった。本研究によって、肝芽腫、神経芽腫および乳児白血病の臨床的多様性にDNAメチル化プロファイルが関与していることが明らかとなったことで、小児がんの臨床的多様性の分子病態の理解が一段と深まった。また本成果は、DNAメチル化プロファイルを基盤としたより精度の高いリスク分類の提案に寄与し、さらに各々の予後不良群において治療標的を同定したことから、肝芽腫、神経芽腫および乳児白血病の治療成績の向上にも貢献するものと期待される。