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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Generation of gene-modified mice by targeting on innate immune receptor family and analysis of the function of these receptors by using human disease-models.

Research Project

Project/Area Number 20H03176
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

唐 策  東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 客員教授 (00572166)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岩倉 洋一郎  東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (10089120)
Chung Soo・hyun  東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 助教 (40712443)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsC型レクチン受容体 / 腸管免疫 / 腫瘍免疫 / 自己免疫疾患 / Dectin-1
Outline of Annual Research Achievements

今年度は、コロナ流行が拡大していたが、研究が計画通り順調に進んでいた。具体的に、1.腸管の腫瘍形成におけるDectin-1の役割解析において、APCmin背景のIL-22BPとDectin-1のダブル欠損マウスでは、APC-Dectin-1欠損より小腸と大腸のポリプ形成が激しく亢進し、生存率も著しく短縮した現象が見られ、Dectin-1の下流ではIL-22BPを抑制することによって腸管腫瘍の発症を促進させることが分かった。また、Card9とDectin-1のダブル欠損マウスでは、AOM-DSSによる大腸腫瘍形成はDectin-1のシングル欠損と大きな変化がなく、野生型マウスより軽減することから、Dectin-1は主にCard9を介して腫瘍形成に働くことが分かった。2. NK細胞依存性腫瘍の病態制御のおけるDectin-1の機能解析について、B16F10のメラノーマ株を欠損マウスに注射し肺転移を観察した結果は、腫瘍細胞の転移と増殖がDectin-1欠損マウスでは野生型より顕著に軽減した。この結果はeLife. 2014; 3: e04177で発表した結果と逆で、従来法で作製した129/B6背景の欠損マウスが例え9世代バッククスしてもClec7aと同じ6番染色体にあるNK1.1や他のC型レクチンが依然入ってこないことが分かった。3.自己免疫疾患である多発性硬化症の制御におけるClec1aの役割解析が進んでおり、今年度でまとめた結果を論文してからExp. Anim投稿し、正式にアクセプトされた。4.腸管関連疾患である大腸炎と大腸腫瘍形成におけるDCIRの役割解析を進み、DCIRが腸管骨髄由来細胞で発現し、IL-1b産生を抑制することによってILC3からGM-CSFの産生を抑制しDSS大腸炎とAOM-DSS誘導大腸腫瘍の発症を促進させることを明らかにし、まとめた論文を投稿中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

今年度では、当初予定のC型レクチン受容体とそれらの下流関連遺伝子の欠損マウスの作製がすべてCRISPR-CASとMicroinjection法で完了し、それらのノックアウトマウスを用いた解析も順調に進んでいた。その中に、特にDectin-1の下流で制御しているIL-22BPとDectin-1のダブル欠損マウスでは完全にDectin-1シングル欠損による大腸腫瘍の軽減を中和したことで、IL-22BPがDectin-1に制御されている大腸がんの病態形成を調整する肝心因子であることを明らかにした。一方、従来のES細胞遺伝子相同組み換法により作製したDectin-1欠損マウスでは、NK1.1などのNK細胞関連C型レクチンがES細胞の遺伝子背景により自然欠失したことを以前から気づき、新たにCRISPR-CAS法でピュアなC57BL/6背景のDectin-1欠損マウスを作製し、それを用いてNK細胞依存性メラノーマの肺転移と増殖におけるDectin-1の役割解析を行ったところ、以前の報告と反して、Dectin-1はむしら肺の腫瘍転移や増殖をヘルプすることを明らかにし、遺伝子欠損マウスの従来作製法が場合によって大きな欠点があることが分かった。また、ヒト多発性硬化症のマウスのモデルであるEAEの病態形成におけるClec1aの役割解析が順調に進み、まとめた論文を投稿することができ、Exp. Animを正式にアクセプトされた。大腸炎と大腸腫瘍形成におけるDCIRの役割解析も予定通り進み、プロジェクトがほぼ完了し、現在Cell Reportsに投稿中である。さらに、当初予定のなかったIL-22ともう一つのCLRであるClec5aの遺伝子欠損マウスは、今年度で課題の進捗により解析の必要性が出てきており、作製を行って成功した。現在2系統のF1を順調に繁殖しており、当初の計画以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

2022年度において、現在までの進捗によって計画通り研究を進めると予定している。具体的に、1.腸管の腫瘍形成におけるDectin-1の役割解析では、Dectin-1の下流でIL-22BPの制御機構を明らかにし、年度内に結果をまとめて、論文を書いてから投稿する予定である。2.NK細胞依存性腫瘍の病態制御におけるDectin-1の役割解析のほうは、計画通り研究を進め、年度内に解析を完了させて論文を投稿する予定である。3.腸管関連疾患の病態形成におけるDCIRの役割解析のほうも、現在立てている計画に従ってrevise中の追加実験を行い、論文を再投稿する予定である。4.Clec12bとClec12aのDSS大腸炎のフェノタイプが前年度で確認されたため、2022年度ではこの二つのCLRの下流シグナル解析を行い、DSSまたはナイーブT細胞移入誘導大腸炎の病態制御におけるそれらの役割の分子メカニズムを明らかにし、論文を投稿する予定である。5.新しく作製したIL-22の遺伝子欠損マウスのF2世代でKOのhomozygousを得てから、以上のCLR下流シグナル解析に使用する予定である。Clec5aが細菌などの微生物を認識する報告があるため、腸内フローラの中にどのような細菌を認識するのか、それらの腸内細菌を認識することによって、どの生理機能を持つか、どの腸管関連疾患に役割を果たすかについて、解析を行う予定である。できるだけ最終年度においてすべての課題を完了させ、論文を投稿する予定である。

  • Research Products

    (27 results)

All 2022 2021

All Journal Article (27 results)

  • [Journal Article] The C-type lectin receptor Clec1A plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis by enhancing antigen presenting ability of dendritic cells and inducing inflammatory cytokine IL-172022

    • Author(s)
      Makusheva Yulia、Chung Soo-Hyun、Akitsu Aoi、Maeda Natsumi、Maruhashi Takumi、Ye Xiao-Qi、Kaifu Tomonori、Saijo Shinobu、Sun Haiyang、Han Wei、Tang Ce、Iwakura Yoichiro
    • Journal Title

      Experimental Animals

      Volume: 71 Pages: 288~304

    • DOI

      10.1538/expanim.21-0191

  • [Journal Article] Dermal Vγ6+ γδ T17 Cells Are Involved in Skin Pressure Ulcers in Mice2022

    • Author(s)
      Mine Keiichiro、Tun Xin、Hatano Shinya、Noguchi Naoto、Iwakura Yoichiro、Sawa Shinichiro、Nagafuchi Seiho、Yoshikai Yasunobu
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 142 Pages: 2294~2297.e5

    • DOI

      10.1016/j.jid.2021.12.030

  • [Journal Article] Innate Lymphoid Cells Are Required to Induce Airway Hyperreactivity in a Murine Neutrophilic Asthma Model2022

    • Author(s)
      Jonckheere Anne-Charlotte、Seys Sven F.、Steelant Brecht、Decaesteker Tatjana、Dekoster Kaat、Cremer Jonathan、Dilissen Ellen、Schols Dominique、Iwakura Yoichiro、Vande Velde Greetje、Breynaert Christine、Schrijvers Rik、Vanoirbeek Jeroen、Ceuppens Jan L.、Dupont Lieven J.、Bullens Dominique M. A.
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 13 Pages: 1~10

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.849155

  • [Journal Article] An adjuvant strategy enabled by modulation of the physical properties of microbial ligands expands antigen immunogenicity2022

    • Author(s)
      Borriello Francesco、Poli Valentina、Shrock Ellen、Spreafico Roberto、Liu Xin、Pishesha Novalia、Carpenet Claire、Chou Janet、Di Gioia Marco、McGrath Marisa E.、Dillen Carly A.、Barrett Nora A.、Lacanfora Lucrezia、Franco Marcella E.、Marongiu Laura、Iwakura Yoichiro、Pucci Ferdinando、Kruppa Michael D.、et al
    • Journal Title

      Cell

      Volume: 185 Pages: 614~629.e21

    • DOI

      10.1016/j.cell.2022.01.009

  • [Journal Article] Heat-Killed Levilactobacillus brevis as a Candidate Postbiotics Through Immunostimulation Mediated by Macrophage-Inducible C-Type Lectin2022

    • Author(s)
      Shimazu Tomoyuki、Suzuki Mai、Takasaki Ryo、Besshi Asuka、Suzuki Yuna、Iwakura Yoichiro
    • Journal Title

      Probiotics and Antimicrobial Proteins

      Volume: 1 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1007/s12602-021-09890-5

  • [Journal Article] Intestinal commensal microbiota and cytokines regulate Fut2+ Paneth cells for gut defense2022

    • Author(s)
      Kamioka Mariko、Goto Yoshiyuki、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Sugimoto Rina、Ohira Shuya、Kurashima Yosuke、Umemoto Shingo、Sato Shintaro、Kunisawa Jun、Takahashi Yu、Domino Steven E.、Renauld Jean-Christophe、Nakae Susumu、Iwakura Yoichiro、Ernst Peter B.、Ayabe Tokiyoshi、Kiyono Hiroshi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 119 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1073/pnas.2115230119

  • [Journal Article] Ovalbumin-Induced Airway Inflammation Is Ameliorated in Dectin-1-Deficient Mice, in Which Pulmonary Regulatory T Cells Are Expanded through Modification of Intestinal Commensal Bacteria2021

    • Author(s)
      Han Wei、Tang Ce、Baba Seiya、Hamada Tomofumi、Shimazu Tomoyuki、Iwakura Yoichiro
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 206 Pages: 1991~2000

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2001337

  • [Journal Article] The CTRP3-AdipoR2 Axis Regulates the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Suppressing Th17 Cell Differentiation2021

    • Author(s)
      Murayama Masanori A.、Chi Hsi-Hua、Matsuoka Mako、Ono Takahiro、Iwakura Yoichiro
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 12 Pages: 1~10

    • DOI

      10.3389/fimmu.2021.607346

  • [Journal Article] DCIR and its ligand asialo-biantennary N-glycan regulate DC function and osteoclastogenesis2021

    • Author(s)
      Kaifu Tomonori、Yabe Rikio、Maruhashi Takumi、Chung Soo-Hyun、Tateno Hiroaki、Fujikado Noriyuki、Hirabayashi Jun、Iwakura Yoichiro
    • Journal Title

      Journal of Experimental Medicine

      Volume: 218 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1084/jem.20210435

  • [Journal Article] Derepression of inflammation-related genes link to microglia activation and neural maturation defect in a mouse model of Kleefstra syndrome2021

    • Author(s)
      Yamada Ayumi、Hirasawa Takae、Nishimura Kayako、Shimura Chikako、Kogo Naomi、Fukuda Kei、Kato Madoka、Yokomori Masaki、Hayashi Tetsutaro、Umeda Mana、Yoshimura Mika、Iwakura Yoichiro、Nikaido Itoshi、Itohara Shigeyoshi、Shinkai Yoichi
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Pages: 103253~103253

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103253

  • [Journal Article] Arthritis flares mediated by tissue-resident memory T cells in the joint2021

    • Author(s)
      Chang Margaret H.、Levescot Ana?s、Nelson-Maney Nathan、Blaustein Rachel B.、Winden Kellen D.、Morris Allyn、Wactor Alexandra、Balu Spoorthi、Grieshaber-Bouyer Ricardo、Wei Kevin、Henderson Lauren A.、Iwakura Yoichiro、Clark Rachael A.、Rao Deepak A.、Fuhlbrigge Robert C.、Nigrovic Peter A.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 37 Pages: 109902~109902

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.109902

  • [Journal Article] Interleukin-17 family members in health and disease2021

    • Author(s)
      Chung Soo-Hyun、Ye Xiao-Qi、Iwakura Yoichiro
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 33 Pages: 723~729

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab075

  • [Journal Article] Chlamydia evasion of neutrophil host defense results in NLRP3 dependent myeloid-mediated sterile inflammation through the purinergic P2X7 receptor2021

    • Author(s)
      Yang Chunfu、Lei Lei、Collins John W. Marshall、Briones Michael、Ma Li、Sturdevant Gail L.、Su Hua、Kashyap Anuj K.、Dorward David、Bock Kevin W.、Moore Ian N.、Bonner Christine、Chen Chih-Yu、Martens Craig A.、Ricklefs Stacy、Yamamoto Masahiro、Takeda Kiyoshi、Iwakura Yoichiro、McClarty Grant、Caldwell Harlan D.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1038/s41467-021-25749-3

  • [Journal Article] Blocking of interleukin-1 suppresses angiotensin II-induced renal injury2021

    • Author(s)
      Akita Koji、Isoda Kikuo、Ohtomo Fumie、Isobe Sarasa、Niida Tomiharu、Sato-Okabayashi Yayoi、Sano Motoaki、Shimada Kazunori、Iwakura Yoichiro、Minamino Tohru
    • Journal Title

      Clinical Science

      Volume: 135 Pages: 2035~2048

    • DOI

      10.1042/CS20201406

  • [Journal Article] IL-1β-driven osteoclastogenic Tregs accelerate bone erosion in arthritis2021

    • Author(s)
      Levescot Anais、Chang Margaret H.、Schnell Julia、Nelson-Maney Nathan、Yan Jing、Mart?nez-Bonet Marta、Grieshaber-Bouyer Ricardo、Lee Pui Y.、Wei Kevin、Blaustein Rachel B.、Morris Allyn、Wactor Alexandra、Iwakura Yoichiro、Lederer James A.、Rao Deepak A.、Charles Julia F.、Nigrovic Peter A.
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 131 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1172/JCI141008

  • [Journal Article] Effector memory CD4+T cells in mesenteric lymph nodes mediate bone loss in food-allergic enteropathy model mice, creating IL-4 dominance2021

    • Author(s)
      Ono-Ohmachi Aiko、Yamada Satoki、Uno Satoru、Tamai Masato、Soga Kohei、Nakamura Shotaro、Udagawa Nobuyuki、Nakamichi Yuko、Koide Masanori、Morita Yoshikazu、Takano Tomohiro、Itoh Takumi、Kakuta Shigeru、Morimoto Chikao、Matsuoka Shuji、Iwakura Yoichiro、Tomura Michio、Kiyono Hiroshi、et al
    • Journal Title

      Mucosal Immunology

      Volume: 14 Pages: 1335~1346

    • DOI

      10.1038/s41385-021-00434-2

  • [Journal Article] Immunomodulatory role of Parkinson’s disease 7 in inflammatory bowel disease2021

    • Author(s)
      Lippai Rita、Veres-Szekely Apor、Sziksz Erna、Iwakura Yoichiro、Pap Domonkos、Rokonay R?ka、Szebeni Be?ta、Lotz G?bor、B?res N?ra J.、Cseh ?ron、Szab? Attila J.、Vannay ?d?m
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1038/s41598-021-93671-1

  • [Journal Article] Role of Dectin-2 in the Phagocytosis of Cryptococcus neoformans by Dendritic Cells2021

    • Author(s)
      Kitai Yuki、Sato Ko、Tanno Daiki、Yuan Xiaoliang、Umeki Aya、Kasamatsu Jun、Kanno Emi、Tanno Hiromasa、Hara Hiromitsu、Yamasaki Sho、Saijo Shinobu、Iwakura Yoichiro、Ishii Keiko、Kawakami Kazuyoshi
    • Journal Title

      Infection and Immunity

      Volume: 89 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1128/IAI.00330-21

  • [Journal Article] Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms2021

    • Author(s)
      Morinaga Hironobu、Mohri Yasuaki、Grachtchouk Marina、Asakawa Kyosuke、Matsumura Hiroyuki、Oshima Motohiko、Takayama Naoya、Kato Tomoki、Nishimori Yuriko、Sorimachi Yuriko、Takubo Keiyo、Suganami Takayoshi、Iwama Atsushi、Iwakura Yoichiro、Dlugosz Andrzej A.、Nishimura Emi K.
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 595 Pages: 266~271

    • DOI

      10.1038/s41586-021-03624-x

  • [Journal Article] Influenza virus infection expands the breadth of antibody responses through IL-4 signalling in B cells2021

    • Author(s)
      Miyauchi Kosuke、Adachi Yu、Tonouchi Keisuke、Yajima Taiki、Harada Yasuyo、Fukuyama Hidehiro、Deno Senka、Iwakura Yoichiro、Yoshimura Akihiko、Hasegawa Hideki、Yugi Katsuyuki、Fujii Shin-ichiro、Ohara Osamu、Takahashi Yoshimasa、Kubo Masato
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1038/s41467-021-24090-z

  • [Journal Article] Structural specificities of cell surface β-glucan polysaccharides determine commensal yeast mediated immuno-modulatory activities2021

    • Author(s)
      Lee Changhon、Verma Ravi、Byun Seohyun、Jeun Eun-Ji、Kim Gi-Cheon、Lee Suyoung、Kang Hye-Ji、Kim Chan Johng、Sharma Garima、Lahiri Abhishake、Paul Sandip、Kim Kwang Soon、Hwang Dong Soo、Iwakura Yoichiro、Speciale Immacolata、Molinaro Antonio、De Castro Cristina、Rudra Dipayan、Im Sin-Hyeog
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1038/s41467-021-23929-9

  • [Journal Article] Dual interleukin-17A/F deficiency protects against acute and chronic response to cigarette smoke exposure in mice2021

    • Author(s)
      Wada Hiroo、Nakamura Masuo、Inoue Shin-Ichi、Kudo Akihiko、Hanawa Tomoko、Iwakura Yoichiro、Kobayashi Fumie、Kamma Hiroshi、Kamiya Shigeru、Ito Kazuhiro、Barnes Peter J.、Takizawa Hajime
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1038/s41598-021-90853-9

  • [Journal Article] Staphylococcus cohnii is a potentially biotherapeutic skin commensal alleviating skin inflammation2021

    • Author(s)
      Ito Yoshihiro、Sasaki Takashi、Li Youxian、Tanoue Takeshi、Sugiura Yuki、Skelly Ashwin N.、Suda Wataru、Kawashima Yusuke、Okahashi Nobuyuki、Watanabe Eiichiro、Horikawa Hiroto、Shiohama Aiko、Kurokawa Rina、Kawakami Eiryo、Iseki Hachiro、Kawasaki Hiroshi、Iwakura Yoichiro、Shiota Atsushi、et al
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 35 Pages: 109052~109052

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.109052

  • [Journal Article] Homeostatic regulation of T follicular helper and antibody response to particle antigens by IL-1Ra of medullary sinus macrophage origin2021

    • Author(s)
      Lin Xinwen、Twelkmeyer Trix、Zhu Danming、Zhang Li、Zhao Yang、Zhang Chao、Iwakura Yoichiro、Meng Guangxun、Hua Zhaolin、Yan Bingyu、Liu William J.、Luo Zhongguang、Gong Sitang、Chen Hairong、Li Shuran、Hou Baidong、Tang Hong
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 118 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1073/pnas.2019798118

  • [Journal Article] Dectin-2-mediated initiation of immune responses caused by influenza virus hemagglutinin2021

    • Author(s)
      YAMAMOTO Hideki、TOMIYAMA Chikako、SATO Ko、KASAMATSU Jun、TAKANO Kazuki、UMEKI Aya、NAKAHATA Nana、MIYASAKA Tomomitsu、KANNO Emi、TANNO Hiromasa、YAMASAKI Sho、SAIJO Shinobu、IWAKURA Yoichiro、ISHII Keiko、KAWAKAMI Kazuyoshi
    • Journal Title

      Biomedical Research

      Volume: 42 Pages: 53~66

    • DOI

      10.2220/biomedres.42.53

  • [Journal Article] Vγ6+ γδ T cells are critical for protection against infection by Escherichia coli in mice2021

    • Author(s)
      Tun Xin、Hatano Shinya、Mine Keiichiro、Noguchi Naoto、Iwakura Yoichiro、Sun Xun、Yoshikai Yasunobu
    • Journal Title

      European Journal of Immunology

      Volume: 51 Pages: 2093~2096

    • DOI

      10.1002/eji.202049010

  • [Journal Article] A Vaspin-HSPA1L complex protects proximal tubular cells from organelle stress in diabetic kidney disease2021

    • Author(s)
      Nakatsuka Atsuko、Yamaguchi Satoshi、Eguchi Jun、Kakuta Shigeru、Iwakura Yoichiro、Sugiyama Hitoshi、Wada Jun
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Pages: 1~10

    • DOI

      10.1038/s42003-021-01902-y

URL: 

Published: 2022-12-28  

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