2020 Fiscal Year Annual Research Report
神経細胞内でシナプス形成を時空間的・標的依存的に制御する分子機構の解明
| Project/Area Number |
20H03350
|
|---|
| Research Institution | University of Toyama |
|---|
Principal Investigator |
吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和泉 宏謙 富山大学, 医学部, 技術専門職員 (00377342)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | シナプス / マイクロエクソン / スプライシング |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
神経細胞が適切な相手とシナプスを作ることは、機能的な神経回路を構築する上で、極めて重要である。シナプス後部誘導因子であるニューロリジン3(NLGN3)は、もともとシナプス前部のニューレキシン(NRXN1-3)と結合してシナプスを誘導することがよく知られていた。本研究ではNLGN3がNRXN1-3の他にシナプス前部の受容体チロシン脱リン酸化酵素PTPRDとも結合してシナプスを誘導することを見出した。NRXN1-3とPTPRDはNLGN3の同一の結合面に結合することで、立体障害によって互いに競合的関係にあることを見出した。この競合関係の生理的な重要性を明らかにする為にNLGN3-PTPRD複合体の結晶構造解析を行い、NRXN1-3との結合を選択的に遮断したNLGN3変異体、およびPTPRDとの結合を選択的に遮断したNLGN3変異体をデザインすることに成功した。それらのNLGN3変異を導入したマウス系統を作出して、マウス脳内の生化学的解析、解剖学的解析、および行動解析を行なった。PTPRDとの結合を特異的に障害したNLGN3変異マウス系統の大脳皮質では抑制性シナプスタンパク質の発現が選択的に亢進していた。また、このマウス系統では社会性行動が減少していた。一方、NRXN1-3との結合を選択的に遮断したNLGN3変異マウス系統は社会性行動が野生型マウスよりも増加していた。このことから、NLGN3に対するNRXN1-3とPTPRDの競合のバランスによって社会性の発達が双方向性に調節されることが示唆された。さらに、シナプス形成の標的特性を調節するPtprd遺伝子のマイクロエクソン選択に関わるシスエレメントを欠失させたマイクロエクソン選択比率改変モデルマウスを作製した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NRXN1-3とPTPRD間の競合関係に関する研究では、NLGN3を介した競合的なシナプス形成調節メカニズムの一端を明らかにし、この調節の生理的意義をマウス個体レベルで明らかにすることに成功したため、順調に進展していると言える。一方、PTPRDのマイクロエクソンスプライス多様性によるシナプス形成調節メカニズムに関する研究においては、当初作製したマイクロエクソン選択比率改変マウスモデルではPTPRD総タンパク量の大幅な減少が確認されたため、研究期間を延長して、PTPRD総タンパク量が変化しないマイクロエクソン選択比率改変マウスモデルを作製しなおした。延長期間中に新たなモデルマウス系統樹立に成功し、当初の年次達成目標をクリアした。
|
| Strategy for Future Research Activity |
Ptprd遺伝子マイクロエクソンの選択比率を改変したマウス系統の解剖学的解析、行動解析を行い、マイクロエクソンの選択調節の神経回路発達と脳機能発現における重要性を検証する。
|
-
[Journal Article] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice.2021
Author(s)
Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H, Fukai S
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 1848
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Characteristics of internalization of NMDA-type GluRs with antibodies to GluN1 and GluN2B.2020
Author(s)
Takahashi Y, Nishimura S, Takao E, Kasai R, Enokida K, Ida K, Fukuoka M, Koike T, Omatsu H, Yamaguchi T, Takano S, Yoshida T, Mori H.
-
Journal Title
Journal of Neuroimmunology
Volume: 349
Pages: 577427
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia.2020
Author(s)
Ishizuka K, Yoshida T, Kawabata T, Imai A, Mori H, Kimura H, Inada T, Okahisa Y, Egawa J, Usami M, Kushima I, Morikawa M, Okada T, Ikeda M, Branko A, Mori D, Someya T, Iwata N, Ozaki N.
-
Journal Title
Journal of Neurodevelopmental Disorders
Volume: 12
Pages: 25
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway.2020
Author(s)
Miyao N, Hata Y, Izumi H, Nagaoka R, Oku Y, Takasaki I, Ishikawa T, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S, Yoshida T, Hasegawa H, Makita N, Nishida N, Mori H, Ichida F, Hirono K.
-
Journal Title
PLoS One
Volume: 15
Pages: e0227393
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
