Clarification of GPCR signaling regulation mechanism by NMR

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03375
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Ueda Takumi 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (20451859)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: NMR / GPCR / 膜タンパク質 / 動的構造平衡

Outline of Final Research Achievements

BMR-96122 is reportedly non-competitively bound to mu opioid receptor (mOR) and increase the signaling activity of mOR bound to the full agonist. In this study, we observed resonances from methionine residues of mOR in the presence of BMS-986122 and various ligands. Our study revealed that BMS-987122 enhances the signaling activity of mOR bound to the full agonist by perturbing the interaction between TM3 and TM6, in which signaling atctivity-related conformational dynamics was observed, and stabilizing the fully active state, in which the intraceller region adopts open conforation,

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

GPCRを標的とする医薬品は、GPCRの細胞外側に存在するポケットに結合してGPCRを活性化する。しかし、既存薬はGPCRの活性を十分に引き出すことができないことから、このポケット以外の場所に結合して作用するアロステリック薬剤の実用化が期待されている。本研究の成果により、アロステリック薬剤がGPCRに対してその構造平衡状態を変え、既存薬の限界を超えて活性を上昇させることができる可能性が示された。したがって、本研究の成果は、これまで十分な薬効を持つ医薬品が見つかっていないGPCR関連疾病に対し、十分な薬効を示す新しい医薬品開発に貢献することが期待できる。