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2020 Fiscal Year Annual Research Report

細胞張力を制御するHippo-YAPシグナル経路の肝発生・再生における役割の解明

Research Project

Project/Area Number 20H03381
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

仁科 博史  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小藤 智史  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (00508153)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords細胞張力 / 肝臓 / MDCK細胞 / Hippo-YAP / FRET
Outline of Annual Research Achievements

肝臓は、内胚葉由来の前腸の特定領域に幹細胞である肝芽細胞が発生し、細胞増殖と分化を経て、一定サイズの三次元(3D)器官に成長する。国内外を通じて、肝サイズや3D構造を制御する分子機構の解明が重要課題となっている。我々は、これら問題を解決する目的で、小型魚類メダカを用いた大規模な肝形成不全変異体のスクリーニングを行った。その結果、“肝臓が小さな緋扇(hiohgi) ”変異体や、“上皮を含む組織が扁平になるヒラメ(hirame) ”変異体が単離された。これら変異体の解析から、肝サイズの制御にレチノイン酸シグナルが重要であること、転写共役因子YAPが細胞張力を介して3D器官形成に必須の役割を果たしていることが明らかになった。また、国外の研究グループは、マウス肝臓でYAPを過剰発現させたり、上流のHippoシグナルを破綻させると、肝細胞は増殖し、肝臓は肥大し、肝細胞がんが発症することを報告した。さらに、我々は、イヌ腎上皮細胞MDCKにYAPを過剰発現させると、隣接細胞に圧力が誘導され、YAP発現細胞が頂端面に押し出されることを見出した。マウス肝臓においては、YAP依存的に障害肝細胞が排除されることを見出した。すなわち、Hippo-YAPシグナルは、細胞増殖や細胞張力などの細胞応答を介して、肝臓のサイズや肝臓の品質を制御することが示唆された。そこで、我々はアクチン結合タンパク質であるActininの特性を有するFRETプローブ(mCherry―クモ糸タンパク質―EGFPを基本構造を含む)を利用することで、物理力の可視化を試みた。その結果、時間依存的にMDCK細胞2細胞間にFRETが誘導されることを見出した。排除される2細胞間に生じる圧力の可能性が示唆された。最終年度には本物理的力を生じるために必要なシグナル経路の探索を行い、プロスタグランジンE2が必須の役割を果たすことを見出した。この研究成果を英文原著論文にまとめた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究成果を論文化できたため。

Strategy for Future Research Activity

得られた研究成果を基盤にしてさらなる展開を行う。

  • Research Products

    (12 results)

All 2020

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Prostaglandin E 2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP‐mediated cell competition2020

    • Author(s)
      Ishihara Erika、Nagaoka Yuya、Okuno Toshiaki、Kofuji Satoshi、Ishigami‐Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Kamimura Kenya、Terai Shuji、Yokomizo Takehiko、Sugimoto Yukihiko、Fujita Yasuyuki、Suzuki Akira、Nishina Hiroshi
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 25 Pages: 197~214

    • DOI

      10.1111/gtc.12750

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma2020

    • Author(s)
      Omori Hirofumi、Nishio Miki、Masuda Muneyuki、Miyachi Yosuke、Ueda Fumihito、Nakano Takafumi、Sato Kuniaki、Mimori Koshi、Taguchi Kenichi、Hikasa Hiroki、Nishina Hiroshi、Tashiro Hironori、Kiyono Tohru、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Nakagawa Takashi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 6 Pages: 3324

    • DOI

      10.1126/sciadv.aay3324

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effect of Diphtheria Toxin-Based Gene Therapy for Hepatocellular Carcinoma2020

    • Author(s)
      Kamimura Kenya、Yokoo Takeshi、Abe Hiroyuki、Sakai Norihiro、Nagoya Takuro、Kobayashi Yuji、Ohtsuka Masato、Miura Hiromi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Miyamura Norio、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 12 Pages: 472~472

    • DOI

      10.3390/cancers12020472

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice2020

    • Author(s)
      Nishio Miki、To Yoko、Maehama Tomohiko、Aono Yukari、Otani Junji、Hikasa Hiroki、Kitagawa Akihiro、Mimori Koshi、Sasaki Takehiko、Nishina Hiroshi、Toyokuni Shinya、Lydon John P.、Nakao Kazuwa、Wah Mak Tak、Kiyono Tohru、Katabuchi Hidetaka、Tashiro Hironori、Suzuki Akira
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 3576~3587

    • DOI

      10.1111/cas.14581

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The RAS-interacting chaperone UNC119 drives the RASSF6?MDM2?p53 axis and antagonizes RAS-mediated malignant transformation2020

    • Author(s)
      Shimizu Takanobu、Nakamura Takeshi、Inaba Hironori、Iwasa Hiroaki、Maruyama Junichi、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nakata Takao、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 295 Pages: 11214~11230

    • DOI

      10.1074/jbc.RA120.012649

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Targeted DNA demethylation of the Fgf21 promoter by CRISPR/dCas9-mediated epigenome editing2020

    • Author(s)
      Hanzawa Nozomi、Hashimoto Koshi、Yuan Xunmei、Kawahori Kenichi、Tsujimoto Kazutaka、Hamaguchi Miho、Tanaka Toshiya、Nagaoka Yuya、Nishina Hiroshi、Morita Sumiyo、Hatada Izuho、Yamada Tetsuya、Ogawa Yoshihiro
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 5181

    • DOI

      10.1038/s41598-020-62035-6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Characterization of a novel compound that promotes myogenesis via?Akt and transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ) in mouse C2C12 cells2020

    • Author(s)
      Kodaka Manami、Mao Fengju、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Kitamura Masami、Xu Xiaoyin、Yang Zeyu、Nakagawa Kentaro、Maruyama Junichi、Ishii Kana、Akazawa Chihiro、Oyaizu Takuya、Yamamoto Naoki、Ishigami-Yuasa Mari、Tsuemoto Nozomi、Ito Shigeru、Kagechika Hiroyuki、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Pages: 0231265

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0231265

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hippo-YAPシグナル経路を介した異常細胞の排除2020

    • Author(s)
      仁科 博史
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 274 Pages: 451-455

  • [Presentation] JNKシグナル経路が制御する多様な生理機能2020

    • Author(s)
      仁科博史
    • Organizer
      日本Cell Death学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 脊椎動物の3D器官形成と維持2020

    • Author(s)
      仁科博史
    • Organizer
      新潟大学消化器内科学サイエンスセミナー
    • Invited
  • [Presentation] 細胞競合と肝臓癌2020

    • Author(s)
      仁科博史
    • Organizer
      第63回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] The Hippo-YAP pathway regulates 3D liver formation and liver homeostasis2020

    • Author(s)
      Hiroshi Nishina
    • Organizer
      HIGO program seminar, Kumamoto University
    • Invited

URL: 

Published: 2021-12-27  

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