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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of the roles of the Hippo-YAP signaling pathway in regulating cell tension in liver development and regeneration

Research Project

Project/Area Number 20H03381
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

仁科 博史  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小藤 智史  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (00508153)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords肝臓 / Hippoシグナル / YAP / サイズ
Outline of Annual Research Achievements

肝臓は、内胚葉由来の前腸の特定領域に幹細胞である肝芽細胞が発生し、細胞増殖と分化を経て、一定サイズの三次元(3D)器官に成長する。国内外を通じて、肝サイズや3D構造を制御する分子機構の解明が重要課題となっている。我々は、これら問題を解決する目的で、小型魚類メダカを用いた大規模な肝形成不全変異体のスクリーニングを行った。その結果、“肝臓が小さな緋扇(hiohgi) ”変異体や、“上皮を含む組織が扁平になるヒラメ(hirame) ”変異体が単離された。これら変異体の解析から、肝サイズの制御にレチノイン酸シグナルが重要であること、転写共役因子YAPが細胞張力を介して3D器官形成に必須の役割を果たしていることが明らかになった。また、国外の研究グループは、マウス肝臓でYAPを過剰発現させたり、上流のHippoシグナルを破綻させると、肝細胞は増殖し、肝臓は肥大し、肝細胞がんが発症することを報告した。さらに、我々は、イヌ腎上皮細胞MDCKにYAPを過剰発現させると、隣接細胞に圧力が誘導され、YAP発現細胞が頂端面に押し出されることを見出した。マウス肝臓においては、YAP依存的に障害肝細胞が排除されることを見出した。すなわち、Hippo-YAPシグナルは、細胞増殖や細胞張力などの細胞応答を介して、肝臓のサイズや肝臓の品質を制御することが示唆された。そこで、我々はアクチン結合タンパク質であるActininの特性を有するFRETプローブ(mCherry―クモ糸タンパク質―EGFPを基本構造を含む)を利用することで、物理力の可視化を試みた。その結果、時間依存的にMDCK細胞2細胞間にFRETが誘導されることを見出した。排除される2細胞間に生じる圧力の可能性が示唆された。本年度は、これまでの研究成果を肝臓形成の視点から英文原著論文にまとめた。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Hippo-TAZ signaling is the master regulator of the onset of triple-negative basal-like breast cancers2022

    • Author(s)
      Soyama Hirotoshi、Nishio Miki、Otani Junji、Sakuma Toshiko、Takao Shintaro、Hara Shigeo、Masuda Takaaki、Mimori Koshi、Toyokuni Shinya、Lydon John P.、Nakao Kazuwa、Nishina Hiroshi、Fukumoto Takumi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 119 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1073/pnas.2123134119

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Protein kinase Cα activation switches YAP1 from TEAD‐mediated signaling to p73‐mediated signaling2022

    • Author(s)
      Sinclear Caleb Kwame、Maruyama Junichi、Nagashima Shunta、Arimoto‐Matsuzaki Kyoko、Kuleape Joshua Agbemefa、Iwasa Hiroaki、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 113 Pages: 1305~1320

    • DOI

      10.1111/cas.15285

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Abnormal male reproduction and embryonic development induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 in zebrafish2022

    • Author(s)
      Shibata Takeaki、Kawana Hiroki、Nishino Yuri、Ito Yoshiko、Sato Hiroyasu、Onishi Hirofumi、Kano Kuniyuki、Inoue Asuka、Taketomi Yoshitaka、Murakami Makoto、Kofuji Satoshi、Nishina Hiroshi、Miyazawa Atsuo、Kono Nozomu、Aoki Junken
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1038/s41598-022-11002-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] HBx and YAP expression could promote tumor development and progression in HBV-related hepatocellular carcinoma2022

    • Author(s)
      Oda Chiyumi、Kamimura Kenya、Shibata Osamu、Morita Shinichi、Tanaka Yuto、Setsu Toru、Abe Hiroyuki、Yokoo Takeshi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Kofuji Satoshi、Wakai Toshifumi、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 32 Pages: 101352~101352

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2022.101352

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation2022

    • Author(s)
      Kobayashi Sakurako et al.
    • Journal Title

      Inflammation and Regeneration

      Volume: 42 Pages: 1-18

    • DOI

      10.1186/s41232-022-00237-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Physiological and pathological roles of the Hippo‐YAP/TAZ signaling pathway in liver formation, homeostasis, and tumorigenesis2022

    • Author(s)
      Nishina Hiroshi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 113 Pages: 1900~1908

    • DOI

      10.1111/cas.15352

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝臓の形成と恒常性維持2023

    • Author(s)
      仁科博史
    • Organizer
      旭川医大セミナー
    • Invited
  • [Presentation] 肝臓の発生と再生2023

    • Author(s)
      仁科博史
    • Organizer
      新潟大学 消化器内科サイエンスセミナー
    • Invited

URL: 

Published: 2023-12-25  

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