2022 Fiscal Year Annual Research Report
血管透過性を抑制する新機序で作用する炎症疾患治療薬の開発
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20H03382
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岡田 欣晃 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (50444500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青枝 大貴 大阪大学, 微生物病研究所, 特任准教授 (10324344)
櫻井 文教 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (70370939)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 血管透過性 / 炎症性疾患 / 血管内皮細胞 / 重症感染症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性疾患の病態は、①病原体への暴露、②血管・免疫系の活性化、③炎症性サイトカイン産生、④血管透過性亢進、のプロセスが順に起こり誘導される。これまでプロセス①-③を抑制する治療薬として、抗生物質、ステロイド、抗サイトカイン(受容体)薬が開発されてきたが、これらを組合わせてなお治療できない炎症性疾患は多く、新しい抗炎症薬の開発が急務となっている。そこで本研究では、これまで治療薬の存在しなかったプロセス④「血管透過性亢進」を抑制する新機序薬を開発する。具体的には、まず、「血管透過性の抑制を介し、炎症病態を抑制するタンパク質Robo4」を血管内皮細胞に高発現させる戦略で、炎症病態を治療できるかを検証する。さらに、Robo4発現促進分子を創製し、これらが血管透過性抑制効果を有する新規炎症治療薬となりうるかを検証する。本研究は、これまで治療薬の存在しなかった「血管透過性亢進」のプロセスを抑制する薬を提唱し、難治性の炎症性疾患治療への道を開く学術的、社会的意義を有する。本年度は、Robo4が炎症下で血管内皮細胞の透過性を抑制する分子メカニズムを解析した。その結果、Robo4がスキャフォールドタンパク質であるIQGAP1、ユビキチンリガーゼであるTRAF7、small GTPaseであるRac1と複合体を形成すること、またRobo4がIQGAP1のユビキチン化を介してRac1のIQGAP1からの解離と活性抑制を誘導することで、血管透過性を抑制することを明らかにした。本解析から、Robo4が炎症下の血管透過性を抑制する分子メカニズムの一端が明らかになった。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Upregulation of Robo4 reduces vascular permeability and mortality in endotoxemia and COVID-19 models2023
Author(s)
Maaya Morita, Aki Yoneda, Nagisa Tokunoh, Tatsumi Masaki, Keisuke Shirakura, Rina Hashimoto, Hiroyasu Kidoya, Nobuyuki Takakura, Yoshiaki Kubota, Kazuo Takayama, Yasuo Yoshioka, Yasushi Fujio, Yoshiaki Okada
Organizer
ICoLA 2023/Asia-Australia Vascular Biology Meeting 2023
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development of small molecules that bind to Claudin-5 and control blood-brain barrier2023
Author(s)
Saito Inoue, Kousuke Muraoka, Jumpei Taguchi, Satomi Tomita, Hiroyuki Takeda, Takefumi Doi, Keisuke Tachibana, Masuo Kondoh, Takamitsu Hosoya, Yasushi Fujio, Yoshiaki Okada
Organizer
ICoLA 2023/Asia-Australia Vascular Biology Meeting 2023
Int'l Joint Research
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