2020 Fiscal Year Annual Research Report
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20H03386
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
北川 裕之 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (40221915)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 硫酸化硫酸 / グリコサミノグリカン / プロテオグリカン / 炎症 / ガン抑制遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝疾患は脂肪肝から脂肪性肝炎・肝硬変を経て肝癌へと病態が多段階に進行する病気である。病態の悪性化には、脂肪肝から脂肪性肝炎への移行の段階であると考えられているが、この移行を引き起こし、炎症の慢性化とこれに引き続く肝細胞がんの発生を誘導する責任分子については解明されていない。
硫酸化糖鎖の代表例であるグリコサミノグリカンは、サイトカインや受容体との相互作用を介して免疫反応を調節し生体の恒常性維持に関わることが知られている。グリコミノグリカンの生合成を調節する酵素の一つとして Exostosin-like 2 (EXTL2) が存在する。これまでに、EXTL2 を欠損させたマウスで起こるグリコサミノグリカンの合成異常が、四塩化炭素による急性肝炎やリン負荷における血管の石灰化に密接に関連することを報告してきた。今回、野生型マウス及びEXTL2ノックアウト（EXTL2-KO）マウスを用いて非アルコール性肝炎モデルを作り、各病態ステージを比較した結果、EXTL2-KO マウスでは野生型マウスよりも早い段階で肝細胞癌のステージへ移行することがわかった。脂肪性肝炎のステージにおいて炎症性サイトカイン (TNF-α や IL-1β)の発現がEXTL2-KO マウスで有意に上昇していた。炎症性サイトカイン産生細胞であるマクロファージについて調べたところ、予想通り、炎症性サイトカインの産生が亢進していた。さらに、炎症性サイトカインの産生に関わるToll-like 4-NFκB 経路について調べた結果、EXTL2 欠損下で合成されるグリコサミノグリカン鎖がDAMPsとしてはたらき、この経路を直接活性化することがわかった。以上の結果から、合成異常を起こしたグリコサミノグリカンは、脂肪性肝炎から肝細胞がんへの進行を促進する危険因子の一つであることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
炎症に関わるグリコサミノグリカン鎖の構造と作用機序を明らかにし、その結果を論文として公表できたため
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、以前から作成していた硫酸化グリコサミノグリカン鎖の合成に関わる様々な酵素遺伝子の欠損マウスを用いて、特に本年度は骨疾患に関わる硫酸化グリコサミノグリカン鎖の構造変化と機能の解析を行う。また、高転移性乳がん細胞の新たな転移機構に硫酸化グリコサミノグリカン鎖の構造異常がどのように関わるのかを解析し、本年もこれらに関連する“疾患糖鎖”を糖鎖構造・生合成の面から明らかにしていく。
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[Journal Article] Hyaluronan degradation and release of a hyaluronan-aggrecan complex from perineuronal nets in the aged mouse brain.2021
Author(s)
Sugitani, K., Egorova, D., Mizumoto, S., Nishio, S., Yamada, S., Kitagawa, H., Oshima, K., Nadani, S., Matsuda, T., and Miyata, S.
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Journal Title
Biochim. Biophys. Acta
Volume: 1865 (2)
Pages: 129804
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Vulnerability to shear stress caused by altered peri-endothelial matrix is a key feature of Moyamoya disease.2021
Author(s)
Matsuo, M., Nadanaka,, S., Soga M., Sugiyama, T., Serigaya S., Shimano, K., Ichinose, F., Nakamura, T., Maeda, T., Houkin, K., Era, T., and Kitagawa, H.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 11
Pages: 1552
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Chondroitin Sulfate N-acetylgalactosaminyltransferase-2 Impacts Foam Cell Formation and Atherosclerosis by Altering Macrophage Glycosaminoglycan Chain.2021
Author(s)
Adhikara, I. M., Yagi, K., Mayasari, D. S., Suzuki, Y., Ikeda, K., Ryanto, G. R. T., Sasaki, N., Rikitake, Y., Nadanaka, S., Kitagawa, H., Miyata, O., Igarashi, M., Hirata, K., and Emoto, N.
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Journal Title
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
Volume: 41
Pages: 1076-1091
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Distinct effects of chondroitin sulfate on hematopoietic cells and the stromal microenvironment in bone marrow hematopoiesis.2021
Author(s)
Katagiri, T., Uemura, S., Ushiki, T., Nakajima-Takagi, Y., Oshima, M., Mikami, T., Kawasaki, A., Ishiguro, H., Tanaka, T., Sone, H., Kitagawa, H., Igarashi, M., Iwama, A., and Masuko, M.
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Journal Title
Exp. Hematology
Volume: 96
Pages: 52-62
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Decreased ADAM17 expression in the lungs of a-Klotho reduced mouse.2020
Author(s)
Akasaka-Manya, K., Manya, H., Nadanaka, S., Kitagawa, H.,Kondo, Y., Ishigami, A., and Endo, T.
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Journal Title
J. Biochem.
Volume: 167 (5)
Pages: 483-493
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A pericellular hyaluronan matrix is required for the morphological maturation of cortical neurons.2020
Author(s)
Takechi, M., Oshima, K., Nadano, D., Kitagawa, H., Mastuda, T., Miyata, S.
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Journal Title
Biochim. Biophys. Acta
Volume: 1864 (10)
Pages: 129679
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The glycosyltransferase EXTL2 promotes proteoglycan deposition and injurious neuroinflammation following demyelination.2020
Author(s)
Pu, A., Mishra, M. K., Dong, Y., Ghorbanigazar, S., Stephenson, E. L. Rawji, K. S., Silva, C., Kitagawa, H., Sawcer, S., and Yong, V. W.
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Journal Title
J. Neuroinflammation
Volume: 17
Pages: 220
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Reconsideration of the Semaphorin-3A Binding Motif Found in Chondroitin Sulfate Using Galnac4s-6st-Knockout Mice.2020
Author(s)
Nadanaka, S., Miyata, S., Yaqiang, B., Tamura, J., Habuchi, O., and Kitagawa, H.
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Journal Title
Biomolecules
Volume: 10
Pages: 1499
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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