硫酸化糖鎖の合成異常に起因する疾患糖鎖生物学

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03386
• Research Institution: Kobe Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 北川 裕之 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (40221915)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: コンドロイチン硫酸 / プロテオグリカン / 乳がん / 糖鎖シグナル / Raine症候群 / 骨芽細胞

Outline of Annual Research Achievements

トリプルネガティブ(TNBC)型乳がんに属するbasal-like型乳がんは、TNBCの中でも特に再発率が高く、予後の悪いがんとして知られている。このタイプの乳がんではコンドロイチン硫酸(CS)の硫酸基転移酵素のうち、C4ST-1及びGalNAc4S-6STを高発現するものが比較的多い。これらの硫酸基転移酵素はGalNAcの４位と６位が硫酸化されたEユニットと呼ばれる二糖単位の合成に関わる。Eユニットの含量が高いCS(CS-E)は２種のbasal-like型乳がん細胞株、BT-549及びMDA-MB-231細胞の浸潤能を上昇させる活性をもつ。BT-549細胞ではN-カドヘリンがCS-E受容体として働く。MDA-MB-231細胞ではWnt5aの受容体として知られるROR1が高発現する。Eユニットを含むCSがROR1によって認識されるかどうかを調べたところ、WNT5Aの存在下でCSがROR1に結合することがわかった。また、Eユニットの合成に関わるGalNAc4S-6STの発現を抑制するとJNKの活性が低下し乳がん細胞の浸潤能や運動能が抑制された。
骨組織の恒常性は、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスによって維持されている。FAM20Cは、CSに代表される硫酸化糖鎖の橋渡し糖鎖構造中のキシロースをリン酸化するキシロースキナーゼ活性と、C4ST-1と結合しその4-硫酸化活性を高める新たな機能を持ち合わせていた。Raine症候群患者にみられる変異型FAM20Cは、キシロースキナーゼとしての機能を保持していたが、C4ST-1と結合できなかった。CSの硫酸化は、4-硫酸化と6-硫酸化の割合を示す4S/6S比で評価するが、変異型FAM20Cを導入したヒトの骨芽細胞株では、4S/6S比の顕著な低下が観察され、骨硬化につながるバイオミネラル形成が亢進することが判明した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] サスカチュワン大学(カナダ)
  • Country Name: CANADA
  • Counterpart Institution: サスカチュワン大学
• [Journal Article] Synthesis of biotinylated chondroitin sulfate DA and AD tetrasaccharides composed of hetero-type disaccharide units, and their interactions with the mAb MO-225. (2023)
  • Author(s): Uemura, A., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Tamura, J.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 81 Pages: 117191
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117191
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influences of amino-terminal modifications on amyloid fibril formation of human serum amyloid A. (2023)
  • Author(s): Tanaka, M., Takarada, T., Nadanaka, S., Kojima, R., Hosoi, K., Machiba, Y., Kitagawa, H., and Yamada, T.
  • Journal Title: Arch. Biochem. Biophys. Volume: 742 Pages: 109615
  • DOI: 10.1016/j.abb.2023.109615
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chondroitin Sulfates Control Invasiveness of the Basal-like Breast Cancer Cell Line MDA-MB-231 through ROR1. (2022)
  • Author(s): Nadanaka, S., Tamura, J., and Kitagawa, H.
  • Journal Title: Front. Oncol. Volume: 12 Pages: 914838
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.914838
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide CRISPR screen for HSV-1 host factors reveals PAPSS1 contributes to heparan sulfate synthesis. (2022)
  • Author(s): Suzuki, T., Sato, Y., Okuno, Y., Goshima, F., Mikami, T. Umeda, M., and Murata, T., Watanabe, T., Watashi, K., Wakita, T., Kitagawa, H., and Kimura, H.
  • Journal Title: Commun. Biol. Volume: 5 Pages: 649
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03581-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondroitin sulfate proteoglycan is a potential target of memantine to improve cognitive function via the promotion of adult neurogenesis. (2022)
  • Author(s): Maeda, S., Yamada, J., Iinuma, K. M., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Jinno, S.
  • Journal Title: Br. J. Pharmacol. Volume: 179 Pages: 4857-4877
  • DOI: 10.1111/bph.1592
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Altered sulfation status of FAM20C-dependent chondroitin sulfate is associated with osteosclerotic bone dysplasia. (2022)
  • Author(s): Koike, T., Mikami, T., Tamura, J., and Kitagawa, H.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 13 Pages: 7952
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35687-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 血清アミロイドAの科学修飾が構造特性やアミロイド繊維形成に及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 田中 将史，寳田 徹，山田 俊幸，灘中 里美，北川 裕之
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 発生期の大脳皮質に形成される細胞外マトリクスは神経細胞移動に必要である (2022)
  • Author(s): 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] コンドロチン硫酸による乳がん細胞の浸潤能促進機構の解析 (2022)
  • Author(s): 灘中 里美、田村 純一、北川 裕之
  • Organizer: 第41回日本糖質学会年会
• [Presentation] 骨格筋におけるコンドロチン硫酸の加齢性構造変化と再生・維持機能に与える影響 (2022)
  • Author(s): 三上 雅久、北川 裕之
  • Organizer: 第41回日本糖質学会年会
• [Presentation] ペリニューロナルネットの構造多様性に関与する硫酸基転移酵素の探索 (2022)
  • Author(s): 野澤 優衣、北川 裕之、宮田 真路
  • Organizer: 第41回日本糖質学会年会
• [Presentation] 発生期大脳皮質におけるコンドロイチン硫酸鎖の機能解析 (2022)
  • Author(s): 武渕 明裕夢、宮田 真路、灘中 里美、北川 裕之
  • Organizer: 第41回日本糖質学会年会
• [Presentation] 発生期大脳皮質において形成される細胞外マトリックス分子複合体の機能解析 (2022)
  • Author(s): 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] タウの凝集におけるコンドロイチン硫酸の重要性 (2022)
  • Author(s): 今元 悠登，灘中 里美，北川 裕之
  • Organizer: 第72回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Book] Proteoglycans. Methods in Molecular Biology (2023)
  • Author(s): Mikami, T., Kitagawa, H.
  • Total Pages: 317
  • Publisher: Humana Press
  • ISBN: 978-1-0716-2945-1
• [Book] Glycosignals in Cancer (2023)
  • Author(s): Nadanaka, S., and Kitagawa, H.
  • Total Pages: 238
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 978-981-19-7731-2
• [Remarks] 神戸薬科大学 生化学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~biochem/