Structure-based drug discovery targeting prostaglandin receptors

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03434
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Morimoto Kazushi 九州大学, 薬学研究院, 助教 (10826548)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 広川 貴次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867) ; 細谷 孝充 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: プロスタグランジン / GPCR / 立体構造解析

Outline of Final Research Achievements

Prostaglandins (PGs) are prototypical bioactive lipid mediators that exert diverse physiological functions through nine subtypes of G protein-coupled receptors (GPCRs). In this study, the structures of the EP3 receptor-Gi and EP4 receptor-Gs protein complexes, both activated by PGE2, were determined by cryo-EM single-particle analysis to elucidate their interaction with G proteins and the activation mechanism. Furthermore, novel ligands were screened in silico using the determined 3D structures.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

EP3は発熱や子宮収縮に関わる受容体であるが、現在、作動薬が緑内障治療薬の候補としても注目されている。また、EP4は腸管粘膜保護や免疫応答に関わる受容体であり、潰瘍性大腸炎や抗がん剤開発の標的として注目されている。近年急速にGPCRの構造解析が進み、本研究の成果も合わせて、全9種類中6種のPG受容体-Gタンパク質複合体の構造が決定された。これらの構造情報を活用することで、サブタイプ選択的なリガンドの開発が促進されることが期待される。