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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of sexually dimorphic functions of adrenal cortex by sex chromosomes

Research Project

Project/Area Number 20H03436
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

諸橋 憲一郎  九州大学, 医学研究院, 主幹教授 (30183114)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords副腎皮質 / 性差 / 糖質コルチコイド / 骨格筋 / Ad4BP
Outline of Annual Research Achievements

齧歯類ではメスの副腎はオスのおよそ2倍の重量を有すること、血中糖質コルチコイドもメスの方が多いことが知られている。申請者は、この性差は男性ホルモンによる抑制が大きく寄与すること、さらに細胞あたりのRNA量(total RNAとpoly(A) RNA)もメスの方が2-3倍多いなどの興味深いデータを得てきた。一方、申請者は副腎皮質細胞にてステロイドホルモン産生系遺伝子の制御を担う転写因子Ad4BPを同定し、この因子が副腎皮質の形成に必須であること、また最近では解糖系、コレステロール産生系、NADPH産生系の遺伝子群の制御を通じ、これらの代謝系の制御にも関与することを明らかにした。興味深いことに、Ad4BPの発現もメスがオスの2倍ほどであった。また、このAd4BPの発現は男性ホルモンによって抑制されることが明らかになった。上記の成果をもとに、雌雄、性腺摘出マウス、摘出後の性ホルモン処理マウスの副腎皮質のトランスクリプトームを比較すると、男性ホルモンによって副腎皮質に発現するほぼ全ての遺伝子の発現が抑制されていた。また、Ad4BPのゲノム上の集積箇所を調べたところ、発現する遺伝子のほぼ半数がAd4BPによって制御されている可能性が示めされた。以上の結果は、男性ホルモンによるAd4BPの発現抑制がオスの副腎皮質形成を抑制し、糖質コルチコイド産生を減少させることを示唆した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

副腎皮質をEGFPでラベルしたマウスの副腎皮質より顕微操作によって、束状層のみを単離するための方法を確立した。得られた細胞集団には副腎皮質の他の層や血管などの細胞が含まれていないことは確認している。この方法によって得られた雌雄の副腎皮質束状層細胞よりRNAを調製し、トランスクリプトームを取得した。遺伝子発現を雌雄で比較すると、発現しているほぼ全ての遺伝子の発現はメスの方が高いことが明らかになった。また、このようにオスで低い遺伝子発現は男性ホルモンによる抑制の結果であることが示された。しかしながら、男性ホルモンと受容体が直接、多数の遺伝子発現を抑制することのメカニズムの理解は困難と思われた。そこで、副腎皮質の機能の獲得と維持にとって非常に重要な転写因子Ad4BPの関連を調べた。その結果、Ad4BPの発現も男性ホルモンによって抑制されることが示された。
そこで、Ad4BPの標的遺伝子への集積をCut&Run法によって検討した。その結果、Ad4BPは副腎皮質で発現する遺伝子のほぼ半数の遺伝子に結合し、これらの遺伝子の制御に関わっていることが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

上記の結果は、男性ホルモンによって抑制される副腎皮質の形態、機能がAd4BPの男性ホルモンによる発現の抑制によって説明されることを示唆している。また、男性ホルモンは直接的な制御のほかに、副腎皮質における糖質コルチコイド産生を通じて、他の臓器、器官、細胞に性差を誘導する可能性が考えられた。実際に糖質コルチコイドは異化作用を通じ、骨格筋を減少させる活性を有しており、骨格筋サイズの雌雄差が、男性ホルモンによる直接的な抑制に加え、糖質コルチコイドを介した抑制メカニズムの存在が示唆された。そこで、Ad4BP遺伝子のヘテロ欠損マウスを用い、この点を検討する。Ad4BP遺伝子のヘテロ欠損マウスの副腎皮質は矮小化している。
実験では、この雌雄ヘテロマウスをそれぞれ10匹以上準備する。副腎束状層細胞の遺伝子発現、血中の糖質コルチコイド量を調べる。遺伝子発現については前年度と同様の手法によってトランスクリプトームを取得する。また、マウスの取り扱いによって血中の糖質コルチコイド量が大きく変動することが知られており、糖質コルチコイドの測定については専門家の援助をお願いしている。骨格筋のサイズの計測については、既に研究室に豊富な経験を蓄積している。Ad4BP遺伝子のヘテロ欠損マウスでは血中の糖質コルチコイド量の減少が期待され、それに伴い骨格筋サイズの増加が期待されるため、次年度はこの点を明らかにする。

  • Research Products

    (11 results)

All 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Sex differences in metabolic pathways are regulated by Pfkfb3 and Pdk4 expression in rodent muscle2022

    • Author(s)
      Christianto Antonius、Baba Takashi、Takahashi Fumiya、Inui Kai、Inoue Miki、Suyama Mikita、Ono Yusuke、Ohkawa Yasuyuki、Morohashi Ken-ichirou
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02790-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Generation of ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells2022

    • Author(s)
      Yoshino Takashi、Suzuki Takahiro、Nagamatsu Go、Yabukami Haruka、Ikegaya Mika、Kishima Mami、Kita Haruka、Imamura Takuya、Nakashima Kinichi、Nishinakamura Ryuichi、Tachibana Makoto、Inoue Miki、Shima Yuichi、Morohashi Ken-ichirou、Hayashi Katsuhiko
    • Journal Title

      Science

      Volume: 373 Pages: -

    • DOI

      10.1126/science.abe0237

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] VCAM1-α4β1 integrin interaction mediates interstitial tissue reconstruction in 3-D re-aggregate culture of dissociated prepubertal mouse testicular cells2021

    • Author(s)
      Abe Kazuko、Kon Shigeyuki、Kameyama Hiroki、Zhang JiDong、Morohashi Ken-ichirou、Shimamura Kenji、Abe Shin-ichi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 18332

    • DOI

      10.1038/s41598-021-97729-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Eicosapentaenoic acid changes muscle transcriptome and intervenes in aging-related fiber type transition in male mice2021

    • Author(s)
      Yamazaki Hiroki、Nishimura Mayu、Uehara Masaaki、Kuribara-Souta Akiko、Yamamoto Motohisa、Yoshikawa Noritada、Morohashi Ken-Ichirou、Tanaka Hirotoshi
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism

      Volume: 320 Pages: E346~E358

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00184.2020

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Gene expression and functional abnormalities in XX/Sry Leydig cells2021

    • Author(s)
      Yanai Shogo、Baba Takashi、Inui Kai、Miyabayashi Kanako、Han Soyun、Inoue Miki、Takahashi Fumiya、Kanai Yoshiakira、Ohkawa Yasuyuki、Choi Man Ho、Morohashi Ken-ichirou
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 719

    • DOI

      10.1038/s41598-020-80741-z

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] GC‐MS‐based metabolic signatures reveal comparative steroidogenic pathways between fetal and adult mouse testes2021

    • Author(s)
      Han Soyun、Baba Takashi、Yanai Shogo、Byun Dong Jun、Morohashi Ken‐ichirou、Kim Jae‐Hong、Choi Man Ho
    • Journal Title

      Andrology

      Volume: 9 Pages: 400~406

    • DOI

      10.1111/andr.12893

    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ad4BPはステロイド産生細胞のマスター遺伝子か?2021

    • Author(s)
      諸橋憲一郎
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Male-preferred glycolysis and female-preferred fatty acid utilization of skeletal muscle bestowed by Pfkfb3 and Pdk42021

    • Author(s)
      Antonius Christianto, Takashi Baba, Fumiya Takahashi, Kai Inui, Miki Inoue, Mikita Suyama, Yusuke Ono, Yasuyuki Ohkawa, Morohashi Ken-ichirou
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会
  • [Presentation] Y染色体にコードされる脱メチル化酵素UTYは精巣ライディッヒ細胞における初期応答系遺伝子群の発現をヒストン脱メチル化活性を介さずに制御する2021

    • Author(s)
      柳井 翔吾、馬場 崇、井上 実紀、高橋 史也、寺尾 美穂、高田 修治、石渡 啓介、中林 一彦、秦 健一郎、金井 克晃、諸橋 憲一郎
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会
  • [Presentation] TMSB10 regulates fetal Leydig cell differentiation by activation of Hedgehog signal.2021

    • Author(s)
      Miki Inoue, Takashi Baba, Fumiya Takahashi, Miho Terao, Shuji Takada, Ken-ichirou Morohashi
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会
  • [Presentation] Ad4BP/SF-1の発現量の性差によって誘導される細胞内代謝の性差2021

    • Author(s)
      高橋史也、馬場崇、Christianto Antonius、柳井翔吾、石渡 啓介、中林 一彦、秦 健一郎、諸橋憲一郎
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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