2020 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of cell death-induced tissue remodeling in metabolic syndrome
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20H03447
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / 慢性炎症 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者はこれまでに、死細胞センサーのMincleに着目して、脂肪組織やNASHにおける慢性炎症の分子機構を検討してきた。本年度は、Mincleと同様にITAMシグナルを有するdectin-1に着目して、過栄養が誘導する慢性炎症における意義を検討した。また、マクロファージの死細胞クリアランスに着目して、“don’t eat me”シグナルを構成するSIRPα欠損が肝線維化に及ぼす影響を検討した。
１）疾患・臓器特異的な死細胞センサーの同定；Dectin-1は、Mincleと同様にITAMシグナルを伝えるC型レクチンファミリー分子であり、NASHモデルのマクロファージにおいて高発現することを見出した。そこで本年度は、Dectin-1欠損マウスの骨髄をNASHモデルマウスに移植して、NASH病態形成に及ぼす影響を検討した。その結果、脂肪肝、慢性炎症、肝線維化に明らかな差を認めず、Dectin-1の関与は低いことが明らかになった。
２）死細胞クリアランスの分子機構と意義の解明；研究代表者は既に、細胞死に陥った肝細胞を核としてマクロファージが集積する特徴的な微小環境（CLS: crown-like structure）を同定し、CLSを起点として肝線維化が進行することを報告している。本年度は、CLSを構成するマクロファージにSIRPαが高発現することを見出した。そこで、１）と同様に、SIRPα欠損マウスの骨髄をNASHモデルマウスに移植して、NASH病態形成に及ぼす影響を検討した。NASHモデルでは、マクロファージの死細胞貪食率が顕著に低下するが、SIRPα欠損により部分的に回復し、肝線維化は促進した。現在、この分子機構について引き続き検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
近年、過栄養に伴う代謝ストレスが慢性炎症を誘導し、生活習慣病の病態基盤となることが注目されている。本研究では、どのような細胞死が、どのようにして疾患・臓器特異的に炎症慢性化をもたらすかを解明し、新たな病態メカニズムの解明を目指している。2020年度は新型コロナ感染症の感染拡大により、当初予定していたマウスの繁殖・実験に支障を来したが、3ヶ月間の期間延長により、最終的には当初予定していた通りの研究を遂行することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、細胞死に陥った実質細胞とマクロファージが相互作用するCLSに着目して、炎症慢性化における病態生理的意義を検討してきた。来年度は、死細胞センサーの探索を継続するとともに、NASHのなれの果てである肝がんに注目して、NASHに対する介入が肝がんの発症抑制に繋がるかどうかを検証する。
１．疾患・臓器特異的な死細胞センサーの同定；これまでに、脂肪組織における死細胞センサーとしてMincleの意義を明らかにしたが、肝臓では、MincleやDectin-1などのC型レクチンファミリー分子の関与は限定的であった。そこで、さらにスクリーニングを行った結果、Mincleと同様の細胞内シグナルを有する細胞膜免疫シグナル伝達分子DAP12に着目した。本研究では、NASH肝におけるDAP12の局在やNASH病態形成におけるDAP12の意義を検討する。
２．短期間でNASH肝がんを発症する動物モデルの確立と病態モデルとしての意義の検討；本年度までに、DPP4阻害薬やSGLT2阻害薬などの糖尿病治療薬がNASHモデルに対して肝線維化抑制的に作用することを示した。しかしながら、NASH治療の目的は肝がんの発症抑制にあり、長期効果を検証する必要がある。我々のNASHモデルは、約1年の経過でほぼ100%肝がんを発症するが、薬効評価系として低いスループットが技術的課題であった。そこで、化学発がん剤（DEN）を組み合わせることで、より短期間に肝がんを発症する新たな動物モデルを作製し、薬効評価に応用することを試みる。
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