2021 Fiscal Year Annual Research Report
New paradigm for the regulation of chronic inflammation by glycosphingolipids
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20H03452
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
井ノ口 仁一 東北医科薬科大学, 薬学部, 特任教授 (70131810)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新田 昂大 東北医科薬科大学, 薬学部, ポスト・ドクター (30847976)
狩野 裕考 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (40774279)
稲森 啓一郎 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (70710375)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ガングリオシドGM3 / TLR4 / Caspase 4/11 / マクロファージ / パイロトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然免疫応答や細胞死応答の起点となるToll-like receptor 4 (TLR4)およびCaspase-4/11 (Casp-4/11)は、グラム陰性菌外膜の糖脂質であるリポ多糖（LPS）の受容体として同定された。一方で、それらの受容体は、生体内で生じる“内因性リガンド”を介して、無菌的に活性化することも近年明らかとなってきた。
我々は、極長鎖ガングリオシドGM3（アシル鎖長 C22, C24など）は単球・マクロファージ上のTLR4の活性化を強く促進し、反対に長鎖GM3（C16, C18など）はTLR4の活性化を抑制することを見出している。メタボリックシンドロームや慢性炎症病態におけるヒト血清およびマウス脂肪組織では、炎症抑制性の長鎖GM3は減少し、反対に、炎症促進性の極長鎖GM3の発現が増加することから、GM3分子種バランスは生体恒常性の維持に関与していることが示唆される。
最近我々は、極長鎖GM3は、第二のリポ多糖受容体：Casp4/11を介した炎症性細胞死：パイロトーシスを大きく亢進させ、反対に、長鎖GM3は、それらの応答を強く抑制することを見出した。TLR4活性化によって産生されるサイトカインのうち、TNF-αを含む多くのサイトカインは分泌シグナルをもち、刺激後、すみやかに放出されるが、IL-1αなどの一部のサイトカインは分泌シグナルをもたず、TLR４活性化に加えて、Casp4/11およびGsdmDを介した細胞膜ポア形成によって放出される。極長鎖GM3によるIL-1α放出の促進は、これらの因子を経由しており、加えて、Galectin-3存在下でその応答がさらに促進されることも見出した。
これらの知見から、「GM3は生体内におけるLPS類似性の内因性リガンドとして働き、TLR4およびCasp4/11を介した炎症・細胞死応答を制御している」と予想される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
最近我々は、極長鎖GM3は、第二のリポ多糖受容体：Casp4/11を介した炎症性細胞死：パイロトーシスを大きく亢進させ、反対に、長鎖GM3は 、それらの応答を強く抑制することを見出した。TLR4活性化によって産生されるサイトカインのうち、TNF-αを含む多くのサイトカインは分泌シグナルをもち、刺激後、すみやかに放出されるが、IL-1αなどの一部のサイトカインは分泌シグナルをもたず、TLR４活性化に加えて、Casp4 /11およびGsdmDを介した細胞膜ポア形成によって放出される。極長鎖GM3によるIL-1α放出の促進は、これらの因子を経由しており、加えて、G alectin-3存在下でその応答がさらに促進されることも見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
GM3のTLR4経路及びパイロトーシス経路におけるシグナル伝達や細胞内動態への関与をさらに検討する。
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[Presentation] 新規ミスセンス変異を認めた本邦初のB4GALNT1関連神経変性症の1例2021
Author(s)
中村勝哉, 土田奈緒美, 井ノ口仁一, 小島朋美, 池田淳司, 小平農, 稲森啓一郎, 永福正和, 新田昂大, 真鍋法義, 大野詩歩, 山口芳樹, 下畑享良, 松本直通, 古庄知己, 関島良樹
Organizer
日本人類遺伝学会第66回大会
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[Presentation] 全ヒト糖鎖関連遺伝子Variantの網羅的抽出と解析2021
Author(s)
西原祥子, 木下聖子, 栂谷内晶, 細田正恵, 伊藤和義, 山口芳樹, 真鍋法義, 大野詩歩, 稲森啓一郎, 井ノ口仁一, 灘中里美, 北川裕之, 城田松之, 木下賢吾
Organizer
第40回日本糖質学会年会
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