2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of intracellular environmental factors that produce a risk for alpha-Synuclein seeding
| Project/Area Number |
20H03453
|
|---|
| Research Institution | Juntendo University |
|---|
Principal Investigator |
今居 譲 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (30321730)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井下 強 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (20601206)
柴 佳保里 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30468582)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | ミトコンドリア / α-Synuclein / リン脂質 / ショウジョウバエ / iPS細胞 / パーキンソン病 / CHCHD2 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病(PD)の原因となるα-Synucleinがプリオン様の性質をもち、神経回路を伝搬することが明らかになりつつある。この発見から、「α-Synucleinの種（凝集化した病因型α-Synuclein）をいかに生じさせないか」が本疾患の最も効果的な予防法の基幹となる。本研究計画では、α-Synucleinの種の生成と除去の機序を、臨床でのエビデンスが得られているミトコンドリアと脂質の２つのリスク要因から探索することを目的とした。
リン脂質の恒常性に関与するElovl7や、PDモデルハエのオミックス解析で選定したリスク脂質関連酵素がα-Synucleinの凝集化に関わる機序の解析を、ショウジョウバエモデル、培養細胞伝播モデルで進め、PDリスクとなる新たな脂質代謝経路を同定した。並行して、本邦初のα-Synuclein V15A変異の凝集性、リン脂質膜への結合能をキャラクタライズし、論文報告した。V15A変異変異は凝集性が増加し、リン脂質膜への結合性が低下していた。
ミトコンドリア関連PD原因遺伝子CHCHD2の変異により、顕著にα-Synucleinが蓄積する。このメカニズムを解明するため、CHCHD2ノックアウトSH-SY5Y細胞にPD変異を導入した細胞を作製し、α-Synucleinシード（凝集化の種）を導入、伝搬能の違いを評価した。さらに、単離したミトコンドリアにα-Synuclein線維が取り込まれるin vitro系を樹立し、ミトコンドリア内での線維の分解を経時的にモニターした。一方、CHCHD2の新規PD変異を同定し、患者リンパ球よりiPS細胞の樹立を進め、CHCHD2変異のドーパミン神経での病理的役割を解析する材料を整備した。
|
| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Two novel variants in CHCHD2 associate with TDP-43 pathology among amyotrophic lateral sclerosis.2022
Author(s)
Ikeda A, Funayama M, Yoshida M, Li Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Meng H, Amo T, Aiba I, Saito Y, Atsuta N, Nakamura R, Tohnai G, Sone J, Izumi Y, Kaji R, Morita M, Taniguchi A, Nishioka K, Imai Y, Sobue G, Hattori N, JaCALS
Organizer
第63回日本神経学会学術大会
-
-
-
-
-
