2021 Fiscal Year Annual Research Report
がんの線維化におけるMeflinの機能解析と新規治療法の開発研究
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20H03467
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
高橋 雅英 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (40183446)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)
浅井 直也 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80273233)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | Meflin / CAF / 膵がん / Am80 / リシルオキシダーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんにおいて、がん関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblasts; CAF）を枯渇させたり、あるいはその増殖を抑制することによる治療の試みは、マウスや患者において成功しなかった。その原因の１つに、CAFには腫瘍抑制的CAFと腫瘍促進的CAF（それぞれrCAFとpCAF）という機能が異なるCAFが存在している可能性が考えらえている。
今回我々は、遺伝的および薬理学的アプローチにより、rCAF特異的マーカーであるグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型細胞表面タンパク質MeflinをCAFに発現誘導すると、マウス膵がんの化学療法感受性が改善することを示した。まず、ケミカルライブラリーのスクリーニングにより、合成非天然型レチノイドであるAm80が、CAFにおけるMeflinの発現を効果的に誘導することができる試薬であることを明らかにした。膵がんモデルマウスへのAm80の投与により、CAFにおけるMeflinの発現が増強するとともに、腫瘍血管面積の増加や腫瘍内薬物送達の増加を見られ、化学療法に対する膵がんの感受性が改善された。メカニズム的には、Meflinはリシルオキシダーゼと相互作用してそのコラーゲン架橋活性を阻害することにより、腫瘍微小環境における組織硬化の抑制に関与していた。これらのデータは、CAFのheterogeneityを調節することが膵がん治療の戦略になることを示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究により、１）合成非天然型レチノイドであるAm80が、CAFにおけるMeflinの発現を効果的に誘導することができる試薬であること、２）Am80の投与により、腫瘍血管面積の増加や腫瘍内薬物送達の増加を見られ、化学療法に対する膵がんの感受性が改善されたこと、３）CAFにおいて発現が増加したMeflinがリシルオキシダーゼのコラーゲン架橋活性を阻害することにより、組織硬化の抑制に関与していることを明らかにし、ヒト膵がん治療におけるAm80と化学療法の併用による予後の改善の可能性を示すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスを用いたAm80と化学療法の併用療法の成果に基づき、今後、ヒト膵がん患者への応用（phase 1 study)を立案し、臨床研究を進める。
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[Journal Article] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts enhance tumor response to immune checkpoint blockade.2022
Author(s)
Miyai Y, Sugiyama D, Hase T, Asai N, Taki T, Nishida K, Fukui T, Chen-Yoshikawa TF, Kobayashi H, Mii S, Shiraki Y, Hasegawa Y, Nishikawa H, Ando Y, Takahashi M, Enomoto A.
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Journal Title
Life Science Alliance.
Volume: 5
Pages: e202101230
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics.2022
Author(s)
Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 41
Pages: 2764-2777
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Meflin defines mesenchymal stem cells and/or their early progenitors with multilineage differentiation capacity2021
Author(s)
Hara A, Kato K, Ishihara T, Kobayashi H, Asai N, Mii S, Shiraki Y, Miyai Y, Ando R, Mizutani Y, Iida T, Takefuji M, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
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Journal Title
Genes to Cells
Volume: 26
Pages: 495-512
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Fibroblasts positive for meflin have anti-fibrotic properties in pulmonary fibrosis.2021
Author(s)
Nakahara Y, Hashimoto N, Sakamoto K, Enomoto A, Adams TS, Yokoi T, Omote N, Poli S, Ando A, Wakahara K, Suzuki A, Inoue M, Hara A, Mizutani Y, Imaizumi K, Kawabe T, Rosas IO, Takahashi M, Kaminski N, Hasegawa Y.
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Journal Title
European Respiratory Journal
Volume: 58
Pages: 2003397
DOI
Peer Reviewed
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