2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel diagnostic and therapeutic approaches to cancer by analyzing specific features of the immunoglobulin superfamily of molecules.
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20H03525
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村上 善則 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30182108)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊東 剛 東京大学, 医科学研究所, 助教 (20733075)
松原 大祐 筑波大学, 医学医療系, 教授 (80415554)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質 / 肺がん / がん浸潤・転移 / 薬剤耐性 / 免疫チェックポイント |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの浸潤、転移の克服、腫瘍免疫の解明のために、がん細胞と周囲細胞との接着、相互作用の異常の実態と病理学的意義の把握を目指して、免疫グロブリン・スーパーファミリー (IgSF) 細胞接着分子群の解析を行った。
１．小細胞肺がんの接着分子特性に基づく新規血清診断マーカーの確立と、抗体治療薬開発：これまでに、小細胞肺がんと精巣のみで細胞接着分子CADM1v8/9バリアントが発現し、CADM1v8/9断片がプロテアーゼで切断されることを報告した。そこでCADM1v8/9 の切断断片の特異抗体を作成し、小細胞肺がん患者血清でCADM1v8/9 断片を高感度、高特異度で検出できるELISA系を構築した。本年度はさらに、小細胞肺がんに特徴的なO型糖鎖を認識する特異抗体を作成し、特異度93%を示す診断系を得た。また、CADM1が細胞内で4.1R と結合し、小細胞肺がんの悪性形質を促進することを示した。さらに、抗CADM1抗体を得て、抗体薬物複合体による小細胞肺がん治療薬開発を目指し、製薬企業と共同研究を開始した。
２．細胞接着分子による増殖因子シグナルの修飾に基づく、分子標的治療薬耐性がんの克服 ：CADM1が細胞膜上でSrs結合たんぱく質Cbp等、チロシンキナーゼ経路の分子と複合体を形成し、増殖シグナルを抑制することを示した。また、Ｔ細胞リンパ腫細胞に過剰発現するCADM1と血管内皮のCADM1のホモ結合が肝臓への転移形成に必須であることをマウスモデルで示した。
３．ヒト IgSF 389 分子の網羅的解析による新規免疫チェックポイント、転移制御因子の解析：多数のヒトIgSF分子群をクローニングし、物理化学的手法による結合活性を網羅的に解析し、新規免疫チェックポイントに関わるIgSF 分子対を同定して機能解析を行い、in vitro の腫瘍免疫抑制能を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
IgSF分子によるがんの診断の研究では、CA1v8/9バリアント断片を標的として小細胞肺がんを感度50%以上、特異度80% で検出可能な診断系を開発した。今年度はさらに、小細胞肺がんに特徴的なO-型糖鎖修飾に着目し、抗糖鎖抗体を得て、特異度を93%にまで向上させたことは予想以上の成果である。
また、IgSF分子によるがんの治療の研究では、CADM1に高親和性の抗体を得て、これを基に抗体薬物複合体を作成し、小細胞肺がんの治療薬開発を目指す研究を、大手製薬企業とMTAを締結して開始したことは予想以上の成果である。
また、CADM1がSrc結合たんぱく質に加えて、肺がんや消化器がんに関わる他のチロシンキナーゼ受容体との結合して、その増殖経路を抑制する事実を見出し、これが分子標的薬の耐性を克服することをin vitro で示したことも有望な知見であり、投稿準備中である。
また、T細胞リンパ腫の肝への腫瘍形成の実験で、CADM1の発現が、リンパ腫細胞、血管内皮細胞の両者で必須であり、IgSF分子群が上皮・間質の相互作用による病態形成に重要な役割を果たすことを見出し報告した。この成果も予想を上回るものである。
さらに、IgSF分子群の物理化学的手法による網羅的解析によって、有望な新規免疫チェックポイント分子対を見出しており、この点も予想を上回る成果である。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．小細胞肺がんの接着分子特性に基づく新規血清診断マーカーの確立と、抗体治療薬開発： 診断においては、CADM1v8/9を標的とするSCLCの新規診断用血清マーカーを用いて、CADM1v8/9陽性の小細胞肺がんの病理学的、生物学的特徴を見出し、既存の血清マーカーであるProGRP, NSE との差別化を図る。同時に、ELISA法の感度を向上させ、血清診断マーカーの実用化を目指す。治療においては、抗CADM1抗体の抗体薬物複合体を介した新規小細胞肺がん治療法の開発を、大手製薬企業と共同して継続する。同一の抗体薬物複合体を用いて、他の腫瘍に対する治療法の検討も行う。
２．細胞接着分子による増殖因子シグナルの修飾に基づく、分子標的治療薬耐性がんの克服
R3年度に見出したCADM1とチロシンキナーゼ受容体との新規の複合体形成を解析し、CADM1の投与が、当該チロシンキナーゼ受容体を阻害する分子標的薬の耐性獲得を抑制するか否かを検討し、IgSF分子群が、チロシンキナーゼなどの細胞増殖シグナルを抑制する機能の一般化を図る。また、上皮（がん細胞）と血管内皮細胞に発現するIgSF分子群の結合の生理的、病理的意義を明らかにするとともに、これらの分子群の遺伝子多型による疾患との関連解析を既存のデータベースを利用しながら検討する。
３．ヒト IgSF 389 分子の網羅的解析による新規免疫チェックポイント、転移制御因子の解析
多数のヒトIgSF分子群をクローニングし、物理化学的手法による結合活性を網羅的に解析することにより同定した、新規免疫チェックポイントに関わるIgSF 分子対の腫瘍免疫における意義を、in vitro 並びにマウスを用いた機能解析により明らかにする。また、がん転移に関わるIgSF分子群を、物理化学的方法を用いて解析する。
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[Journal Article] rans-homophilic interaction of CADM1 promotes organ infiltration of T-cell lymphoma by adhesion to vascular endothelium.2022
Author(s)
Kasai Y, Gan SP, Funaki T, Ohashi-Kumagai Y, Tominaga M, Shiu S-J, Suzuki D, Matsubara D, Sakamoto T, Sakurai-Yageta M, Ito T, Murakami Y.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: in press
Pages: 1-2
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Short somatic alterations at the site of copy number variation in breast cancer.2021
Author(s)
Murakami F, Tsuboi Y, Takahashi Y, Horimoto Y, Mogushi K, Ito T, Emi M, Matsubara D, Shibata T, Saito M, Murakami Y.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 112
Pages: 444-453
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Biobank Network for Promotion of Utilization of Biobank toward Realization of Genomic Medicine in Japan.2021
Author(s)
Ogishima S, Murakami Y, Goto Y, Morisaki M, Imoto S, Matsuda K, Hirata M, Yokota H, Ohneda K, Nagami F, Nobukuni T, Nagaie S, Miyamoto Y, Hattori K, Tomita T, Noiri E, Shiraishi K, Matsumura R, Kitajima K, Kawano S, Morita M, Nishihara H, Nakae H, Ikeda J, Takagi T.
Organizer
Annual Meeting of International Society for Biological and Environmental Repositories 2021
Int'l Joint Research
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