2022 Fiscal Year Annual Research Report
胃癌間質の組織型別分子サブタイピングに基づいた抗ストローマ治療戦略の開発
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20H03531
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777)
須田 年生 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 腫瘍微小環境 / 胃癌 / CAFs / 多様性 / 抗PD-1抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍間質中のCancer associated fibroblasts (CAFs)は、様々な液性因子を分泌し癌進展に関わっている。一方、CAFsには均一の細胞集団ではなく、多様性の存在が明らかになってきている。本研究の目的は、びまん性・腸型胃癌組織のCAFsに焦点を当て、シングルセル解析により組織型別の胃癌間質分子サブタイピングをおこない、癌進展や薬剤抵抗性獲得を制御する新規治療ターゲットを創出することである。
３０症例を超える胃癌組織からのシングルセルRNAシーケンシングデータを解析により、腫瘍間質を形成するCAFs分画には３つのサブグループが存在することを同定した。中でも、線維芽細胞の活性化マーカーとして知られるFibroblast Activation Protein (FAP)陽性のCAFサブタイプの存在は、胃がん患者の予後不良と有意に相関性を有していることが明らかになった。
また、マウス胃癌細胞の移植と培養を繰り返しおこなうシリアルトランスプラントによって、高度線維化を伴う腫瘍を形成するマウスモデルを作製しており、10X VISIUMを用いたSpatial Transcriptomicsにより、線維化腫瘍の間質は３つの異なるクラスターに分類され、特定のクラスターでは好中球の遊走に関わるケモカイン発現が有意に高いことが分かった。またシングルセルRNA シーケンシングによる解析からは、免疫抑制性微小環境の形成に働くPMN-MDSCsの腫瘍内浸潤亢進を証明している。線維化腫瘍マウスモデルを用いてPDGFRシグナルの阻害による腫瘍間質リプログラミングにともない、抗PD-1抗体に対する治療抵抗性が改善することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Stromal Reprogramming through Dual PDGFRα/β Blockade Boosts the Efficacy of Anti?PD-1 Immunotherapy in Fibrotic Tumors2022
Author(s)
Akiyama T, Yasuda T, Uchihara T, Yasuda-Yoshihara N, Tan Benjy J.Y., Yonemura At, Semba T, Yamasaki J, Komohara Y, Ohnishi K, Wei F, Fu L, Zhang J, Kitamura F, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Tsukamoto H, Umemoto T, Masuda M, Nagano O, Satou Y, Saya H, Tan P, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 83
Pages: 753～770
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Tumor microenvironmental <scp>15‐PGDH</scp> depletion promotes fibrotic tumor formation and angiogenesis in pancreatic cancer2022
Author(s)
Bu L, Yonemura A, Yasuda‐Yoshihara N, Uchihara T, Ismagulov G, Takasugi S, Yasuda T, Okamoto Y, Kitamura F, Akiyama T, Arima K, Itoyama R, Zhang J, Fu L, Hu X, Wei F, Arima Y, Moroishi T, Nishiyama K, Sheng G, Mukunoki T, Otani J, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 113
Pages: 3579～3592
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Single-cell atlas of lineage states, tumor microenvironment and subtype-specific expression programs in gastric cancer2022
Author(s)
Kumar V, Ramnarayanan K, Sundar R, Padmanbahan N, Srivastava S, Koiwa M, Yasuda T, Koh V, Huang K, Tay S, Ho S, Tan A, Ishimoto T, Kim G, Shabbir A, Chen Q, Biyan Z, Xu S, Lam K, Lum H, Teh M, Yong W, So J and Tan P
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Journal Title
Cancer Discov
Volume: 12
Pages: 670～691
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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