2021 Fiscal Year Annual Research Report
がん微小環境におけるがん遺伝子と脂質代謝異常による免疫抑制機構の解明とその制御
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20H03534
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
河上 裕 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (50161287)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久保 亜紀子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50455573)
潮見 隆之 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (80348797)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん微小環境 / がん遺伝子 / 脂質代謝 / 免疫抑制 / 免疫チェックポイント阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に引き続き、脂肪酸代謝酵素阻害剤の抗腫瘍免疫応答における作用を、マウス腫瘍モデルで検討した。マウス腫瘍モデルへの阻害剤の投与により、血清だけでなく、腫瘍組織やリンパ節でも、本酵素活性の低下が確認された。がん細胞における脂肪酸代謝酵素の意義を明らかにするために、マウスがん細胞への酵素遺伝子導入による高発現系、およびshRNA導入によるノックダウン系を用いて、in vivo個体レベルでの変化を検討したところ、がん細胞に発現する本代謝酵素は、個体レベルでがんの増大を促進することが確認された。代謝酵素の宿主細胞における意義を検討するために、酵素遺伝子のノックアウトマウスで検討したところ、担がんノックアウトマウスでは、がん増大が抑制され、腫瘍抗原特異的T細胞の増強が認められたので、宿主免疫細胞においても本酵素は免疫抑制的に作用することが示唆された。次に、本酵素阻害剤と抗PD-1抗体のin vivoでの併用効果について検討したところ、酵素阻害剤は抗PD-1抗体の抗腫瘍効果を相乗的に増強した。酵素ノックアウトマウスでも抗PD-1抗体の高い治療効果が認められた。したがって、本酵素阻害剤を用いた効果的な複合がん免疫療法開発の可能性が示された。今後、脂肪酸代謝酵素阻害によるがん細胞や免疫細胞への作用機序のさらなる解明が必要であるが、本年度は、本酵素阻害剤のin vivo抗腫瘍免疫増強作用は、がん細胞だけでなく宿主免疫細胞にも作用して得られること、抗PD-1抗体との併用による複合がん免疫療法開発の可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
昨年は、脂肪酸代謝酵素阻害剤の単独投与での抗腫瘍免疫応答の増強作用の確認、またがん細胞のβ-cateninシグナル低減も介した樹状細胞リクルートケモカインの産生増強による樹状細胞の腫瘍浸潤増強とそれに続く抗腫瘍T細胞の誘導と腫瘍浸潤の増強作用が見出されていた。本年度は、がん細胞における本酵素の遺伝子操作（高発現と低発現系）により、がん細胞が発現する本酵素の作用が明確になった。また、酵素遺伝子ノックアウトマウスの解析により、本代謝酵素は、がん細胞に加えて、宿主免疫細胞においても免疫抑制作用をもつことが示唆され、酵素阻害剤の投与は、がん細胞と宿主免疫細胞の両方に作用して、抗腫瘍免疫応答を増強することが示された。さらに本年度、本酵素阻害剤と抗PD-1抗体の併用は相乗的な抗腫瘍効果を示すことが明らかになったので、本酵素阻害剤は、抗PD-1抗体を基軸とした効果的な複合がん免疫療法へ利用できる可能性が示された。今後、本脂肪酸代謝酵素および阻害剤の各種免疫細胞への作用とその分子機構を解明する必要があるが、本年度、本酵素阻害剤のin vivo抗腫瘍免疫増強作用は、がん細胞だけでなく宿主免疫細胞にも作用して得られること、抗PD-1抗体との併用による複合がん免疫療法開発の可能性が示されたことは重要な進展であり、本年度も、十分な研究の進捗が見られたと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度までに、脂肪酸代謝酵素は、がん細胞と免疫細胞に発現し、マウス腫瘍モデルを用いたin vivo実験から、個体レベルで抗腫瘍免疫の抑制に関与することが判明した。また代謝酵素阻害剤と抗PD-1抗体の併用により、腫瘍抗原特異的T細胞の増強による相乗的な治療効果を示すことが明らかにとなり、本酵素阻害剤は、免疫チェックポイント阻害薬、抗PD-1/PD-L1抗体を基軸とした複合がん免疫療法へ利用できる可能性が示された。今後、マウスとヒトのT細胞や樹状細胞などの各種免疫細胞への酵素阻害剤の作用の検討とその分子機構の解析を予定している。また、がん細胞では、一部、β-cateninシグナル阻害を介した、樹状細胞リクルートケモカインの産生増強作用、その結果として樹状細胞の腫瘍内浸潤増強と、それに引き続く抗腫瘍T細胞の誘導・腫瘍内浸潤の可能性が示されたが、SCD1やβ-cateninシグナルの下流には、多様な分子が存在するので、さらなる分子機構の解明により、抗腫瘍免疫増強のための新規治療標的が同定できる可能性がある。ヒトがんでは、大腸がん、悪性黒色腫、肝がん、悪性黒色腫などで、β-cateninシグナルが亢進しているnon-T cell inflame subtypeの存在が認められるので、SCD1とβ-cateninシグナルの関係のさらなる解析が必要である。次年度は、脂肪酸代謝酵素とがん遺伝子の関係を含めて、抗腫瘍免疫応答における免疫抑制機構のさらなる解明を進めたい。
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[Journal Article] Guidelines for clinical evaluation of anti‐cancer drugs2021
Author(s)
Minami Hironobu、Kiyota Naomi、Kimbara Shiro、Ando Yuichi、Shimokata Tomoya、Ohtsu Atsushi、Fuse Nozomu、Kuboki Yasutoshi、Shimizu Toshio、Yamamoto Noboru、Nishio Kazuto、Kawakami Yutaka、Nihira Shin‐ichi、Sase Kazuhiro、Nonaka Takahiro、Takahashi Hideaki、Komori Yukiko、Kiyohara Koshin
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 112
Pages: 2563～2577
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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