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2021 Fiscal Year Annual Research Report

糖化ストレス曝露が統合失調症発症に与える影響とその分子メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 20H03608
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

新井 誠  公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, プロジェクトリーダー (80356253)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 永井 竜児  東海大学, 農学部, 教授 (20315295)
瀧澤 俊也  東海大学, 医学部, 教授 (70197234) [Withdrawn]
永田 栄一郎  東海大学, 医学部, 教授 (00255457)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords終末糖化産物 / ペントシジン / 統合失調症 / 精神病様症状 / 指尖AGEs / グリケーション / カルボニルストレス / 糖化ストレス
Outline of Annual Research Achievements

当該年度、慢性期統合失調症と指尖AGEs(F-AGEs)が関連することを明らかにしてきたが、初発精神病(FEP)との関連は未検証であった。FEP群と健常者群を対象としてF-AGEs値を比較した結果、FEP群で有意な上昇を認め、AGEsが発症直後の病態にも関与することを見出した。また、思春期児童でのF-AGEと精神病様症状(PLE)との縦断的関連では、F-AGE値が統合失調症発症のリスクであるPLE持続を有意に予測することを明らかにした(NPJ Schizophr. 2021)。F-AGEsは非侵襲的、簡便に測定可能な事から、医療現場のみならず学校や地域においてもリスク状態の早期の同定に有用な指標である。AGEsは、発症前から慢性期の時系列において関連することから、糖化制御を標的とした予防、治療的介入による寛解達成、再発予防への貢献、先制介入の創成が期待される成果を得た。
また、マウス個体を活用した検討においては、胎児期におけるAGEs曝露モデル、統合失調症と関連する新規の遺伝子改変動物によるAGEs蓄積モデルを構築し、幾つかの行動が変容する所見を見出した。
加えて、in vitroでのAGEs合成系を独自に構築し、天然化合物ライブラリーから合成阻害活性を有する化合物の幾つかを同定することに成功した。このin vitro系をAGEs合成阻害能評価のツールとして利活用することが可能となり、抗AGEs化合物など新たなターゲット分子探索を加速度的に推進できる基盤を構築した。
さらに、マウス前頭前皮質由来初代神経細胞を活用し、経時的に細胞内にAGEsが蓄積する新たな細胞モデル構築にも成功した。同細胞モデルの利活用は、細胞内遺伝子発現、タンパク質AGEs修飾、代謝産物動態、細胞形態変化など、AGEsが介在する分子機序解明のツールとなることが期待できる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ライフステージにおける糖化ストレスの脆弱性が将来の精神疾患リスクを高める、という着想に基づき、糖化ストレスの高値が将来の精神病症状の持続を予測することも明らかにしてきた。この所見は、糖化制御を標的とした有効な介入点を示す成果である。現在までの研究成果はおおむね順調に進んでいるが、次年度は、AGEs蓄積の動物モデル・細胞モデルをより利活用した解析を実施し、AGEsを介した作用機序を明らかにする計画である。また、AGEs修飾によるタンパク質の機能変容の機序の一端を明らかにする計画である。

Strategy for Future Research Activity

次年度以降も、各研究機関と連携を強化し、ペントシジンをはじめとする網羅的なAGEs解析、指尖AGEs、 ターゲット代謝産物を軸に、糖化ストレス軌跡を明らかとする。バイオマーカーによる被験者の層別化とその分子基盤の探求を継続する。最終年度に向け、(1)糖化制御とライフステージにおける健康アウトカムとの関連を解析する。(2)思春期疫学コホートと疾患バイオサンプルデータの相互検証から、糖化ストレスの標準軌跡から逸脱を引き起こす遺伝×環境因を分析する。先制介入点の同定を目指す。(3)ヒト剖検脳を活用したAGEs蓄積の脳病理、(4)AGEs蓄積モデル動物の行動薬理学的解析、(5)AGEs蓄積細胞モデルを利用した候補予防薬・治療薬スクリーングの実施とその機序解明を推進する。

  • Research Products

    (29 results)

All 2021

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (21 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] AKR1A1 Variant Associated With Schizophrenia Causes Exon Skipping, Leading to Loss of Enzymatic Activity2021

    • Author(s)
      Iino K, Toriumi K, Agarie R, Miyashita M, Suzuki K, Horiuchi Y, Niizato K, Oshima K, Imai A, Nagase Y, Kushima I, Koike S, Ikegame T, Jinde S, Nagata E, Washizuka S, Miyata T, Takizawa S, Hashimoto R, Kasai K, Ozaki N, Itokawa M, Arai M
    • Journal Title

      Frontiers in Genetics

      Volume: 12 Pages: 762999

    • DOI

      10.3389/fgene.2021.762999

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice2021

    • Author(s)
      Hirai S, Miwa H, Tanaka T, Toriumi K, Kunii Y, Shimbo H, Sakamoto T, Hino M, Izumi R, Nagaoka A, Yabe H, Nakamachi T, Shioda S, Dan T, Miyata T, Nishito Y, Suzuki K, Miyashita M, Tomoda T, Hikida T, Horiuchi J, Itokawa M, Arai M, Okado H
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 7 Pages: eabl6077

    • DOI

      10.1126/sciadv.abl6077

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Fingertip advanced glycation end products and psychotic symptoms among adolescents2021

    • Author(s)
      Miyashita M, Yamasaki S, Ando S, Suzuki K, Toriumi K, Horiuchi Y, Yoshikawa A, Imai A, Nagase Y, Miyano Y, Inoue T, Endo K, Morimoto Y, Morita M, Kiyono T, Usami S, Okazaki Y, Furukawa TA, Hiraiwa-Hasegawa M, Itokawa M, Kasai K, Nishida A, Arai M
    • Journal Title

      npj Schizophrenia

      Volume: 7 Pages: 37

    • DOI

      10.1038/s41537-021-00167-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex2021

    • Author(s)
      Toriumi Kazuya、Berto Stefano、Koike Shin、Usui Noriyoshi、Dan Takashi、Suzuki Kazuhiro、Miyashita Mitsuhiro、Horiuchi Yasue、Yoshikawa Akane、Asakura Mai、Nagahama Kenichiro、Lin Hsiao-Chun、Sugaya Yuki、Watanabe Takaki、Kano Masanobu、Ogasawara Yuki、Miyata Toshio、Itokawa Masanari、Konopka Genevieve、Arai Makoto
    • Journal Title

      Redox Biology

      Volume: 45 Pages: 102057~102057

    • DOI

      10.1016/j.redox.2021.102057

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Brain capillary structures of schizophrenia cases and controls show a correlation with their neuron structures2021

    • Author(s)
      Saiga Rino、Uesugi Masayuki、Takeuchi Akihisa、Uesugi Kentaro、Suzuki Yoshio、Takekoshi Susumu、Inomoto Chie、Nakamura Naoya、Torii Youta、Kushima Itaru、Iritani Shuji、Ozaki Norio、Oshima Kenichi、Itokawa Masanari、Arai Makoto、Mizutani Ryuta
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 11768

    • DOI

      10.1038/s41598-021-91233-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Advanced glycation end products and cognitive impairment in schizophrenia2021

    • Author(s)
      Kobori Akiko、Miyashita Mitsuhiro、Miyano Yasuhiro、Suzuki Kazuhiro、Toriumi Kazuya、Niizato Kazuhiro、Oshima Kenichi、Imai Atsushi、Nagase Yukihiro、Yoshikawa Akane、Horiuchi Yasue、Yamasaki Syudo、Nishida Atsushi、Usami Satoshi、Takizawa Shunya、Itokawa Masanari、Arai Heii、Arai Makoto
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16 Pages: e0251283

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0251283

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Vitamin B6 deficiency hyperactivates the noradrenergic system, leading to social deficits and cognitive impairment2021

    • Author(s)
      Toriumi Kazuya、Miyashita Mitsuhiro、Suzuki Kazuhiro、Yamasaki Nao、Yasumura Misako、Horiuchi Yasue、Yoshikawa Akane、Asakura Mai、Usui Noriyoshi、Itokawa Masanari、Arai Makoto
    • Journal Title

      Translational Psychiatry

      Volume: 11 Pages: 262

    • DOI

      10.1038/s41398-021-01381-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Structural diverseness of neurons between brain areas and between cases2021

    • Author(s)
      Mizutani Ryuta、Saiga Rino、Yamamoto Yoshiro、Uesugi Masayuki、Takeuchi Akihisa、Uesugi Kentaro、Terada Yasuko、Suzuki Yoshio、De Andrade Vincent、De Carlo Francesco、Takekoshi Susumu、Inomoto Chie、Nakamura Naoya、Torii Youta、Kushima Itaru、Iritani Shuji、Ozaki Norio、Oshima Kenichi、Itokawa Masanari、Arai Makoto
    • Journal Title

      Translational Psychiatry

      Volume: 11 Pages: 49

    • DOI

      10.1038/s41398-020-01173-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Schizophrenia and Glycation2021

    • Author(s)
      Makoto Arai.
    • Organizer
      14th Triennial Conference of the International Millard Reaction Society
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 思春期児童における終末糖化産物と精神病症状の関連2021

    • Author(s)
      宮下 光弘、山崎 修道、鈴木 一浩、鳥海 和也、堀内 泰江、今井 淳司、長瀬 幸弘、宮野 康寛、井上 智子、糸川 昌成、西田 淳志、新井 誠
    • Organizer
      第24回日本精神保健・予防学会学術集会
  • [Presentation] miRNA-4300遺伝子欠失を伴う思春期発症ペントシジン蓄積型統合失調症の一例2021

    • Author(s)
      吉川茜、久島周、尾崎紀夫、新井誠
    • Organizer
      第62回日本児童青年精神医学会総会
  • [Presentation] 思春期における終末糖化産物とメンタルヘルス:出生コホート研究によるエビデンス2021

    • Author(s)
      山崎修道、宮下光弘、安藤俊太郎、鈴木一浩、鳥海和也、遠藤香織、長谷川眞理子、糸川昌成、笠井清登, 西田淳志、新井誠
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] 胎児期メチルグリオキサール曝露が成体期マウスの行動とモノアミンに対する影響2021

    • Author(s)
      王恬冉、鈴木一浩、鳥海和也、朝倉舞、正田真侑子、小澤有都菜、宮下光弘、糸川昌成、新井誠.
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
  • [Presentation] 生体内におけるグリケーションの役割と食品におけるメイラード反応の意義:統合失調症におけるグリケーションの意義2021

    • Author(s)
      新井誠
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
  • [Presentation] 胎児期メチルグリオキサール曝露が行動に与える長期的な影響2021

    • Author(s)
      王恬冉、鈴木一浩、鳥海和也、正田真侑子、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第31回日本メイラード学会
  • [Presentation] 社会ストレスが統合失調症を引き起こす分子メカニズムの解明2021

    • Author(s)
      正田真侑子、鈴木一浩、鳥海和也、王恬冉、糸川昌成、新井誠.
    • Organizer
      第31回日本メイラード学会
  • [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症モデルマウスにおける脳内カルボニル化タンパク質の解析2021

    • Author(s)
      小池伸、小笠原裕樹、鳥海和也、段孝、宮田敏男、新井誠、小笠原裕樹
    • Organizer
      第31回日本メイラード学会
  • [Presentation] 糖化ストレスを伴う統合失調症におけるIMMP2L遺伝子欠失-臨床特徴と新規治療法開発の可能性2021

    • Author(s)
      吉川茜、久島周、宮下光弘、鈴木浩一、鳥海和也、堀内 泰江、川路英哉、瀧澤俊也、尾崎紀夫、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第117回日本精神神経学会学術総会
  • [Presentation] 思春期の低筋力はなぜ将来の精神病リスクとなるのか~糖化ストレスを軸とした縦断疫学的検討2021

    • Author(s)
      鈴木一浩、山崎修道、宮下光弘、鳥海和也、吉川茜、王恬冉、正田真侑子、富田康文、鷲塚伸介、糸川昌成、西田淳志、新井誠
    • Organizer
      第117回日本精神神経学会学術総会
  • [Presentation] 統合失調症とAGEs2021

    • Author(s)
      新井誠
    • Organizer
      第23回糖化ストレス研究会
    • Invited
  • [Presentation] 破瓜型統合失調症の治療経過中に自己免疫性脳症の病態の関与が疑われた症例.2021

    • Author(s)
      宮野康寛、宮下光弘、松村謙、鈴木一浩、新井誠
    • Organizer
      第117回日本精神神経学会学術総会
  • [Presentation] ヤマブシタケによる脳内モノアミンを介した社会性・不安様行動改善2021

    • Author(s)
      王恬冉、鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、朝倉舞、石田裕昭、堀内泰江、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
  • [Presentation] 初発精神病エピソードと終末糖化産物2021

    • Author(s)
      宮野康寛、宮下光弘、鈴木一浩、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
  • [Presentation] 抗精神病薬未服薬思春期児童における終末糖化産物と精神病症状の関連2021

    • Author(s)
      宮下光弘、山崎修道、 安藤俊太郎、鈴木一浩、鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、今井淳司、長瀬幸弘、宮野康寛、井上智子、糸川昌成、笠井清登、西田淳志、新井誠
    • Organizer
      第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
  • [Presentation] Glucose取り込み低下を伴う脳毛細血管障害は新たな精神疾患の指標となりうるか.2021

    • Author(s)
      平井志伸、三輪秀樹、國井泰人、新井誠、岡戸晴生
    • Organizer
      第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
  • [Presentation] microRNA遺伝子部分欠失を伴う思春期発症カルボニルストレス性統合失調症患者の一例2021

    • Author(s)
      吉川茜、久島周、鈴木一浩、宮下光弘、鳥海和也、堀内泰江、尾崎紀夫、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第15回日本統合失調症学会
  • [Presentation] Glo1 遺伝子欠損とビタミンB6欠乏による新たなカルボニルストレス性統合失調症マウスモデルの解析2021

    • Author(s)
      鳥海和也、鈴木一浩、小池伸、宮下光弘、堀内泰江、吉川茜、小笠原裕樹、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第15回日本統合失調症学会
  • [Presentation] 非侵襲的測定法を用いた統合失調症と終末糖化産物(advanced glycation endproducts,AGEs)の関連研究2021

    • Author(s)
      宮下光弘、鈴木一浩、鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、江越正俊、宮野康寛、糸川昌成、新井誠.
    • Organizer
      第15回日本統合失調症学会
  • [Presentation] 思春期における低筋力と思考障害の関連についての縦断研究2021

    • Author(s)
      鈴木一浩、山崎修道、宮下光弘、鳥海和也、吉川茜、堀内泰江、糸川昌成、西田淳志、新井誠
    • Organizer
      第15回日本統合失調症学会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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