Optimization of pretargeted alpha therapy for multiple types of cancer

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03627
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 鷲山 幸信 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (80313675)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 雄史 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (50615622) ; 杉山 暁 東京大学, アイソトープ総合センター, 助教 (40562715) ; 巽 俊文 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特別研究員 (80868232) ; 横山 明彦 金沢大学, 物質化学系, 教授 (80230655) ; 高橋 和弘 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (20370257) ; 粟生木 美穂 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 助手 (10783227) [Withdrawn] ; 趙 松吉 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239) ; 右近 直之 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 助教 (70792985)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: プレターゲティング / アスタチン / アイソトープ治療 / α線 / ビオチン / アビジン

Outline of Annual Research Achievements

再発や転移を伴い体内に広がった進行がんに対する副作用の少ない治療薬開発は、がん研究における最大の目標である。本研究では、高いLETと短い飛程により優れた殺細胞効果を持つアルファ線を放出する211Atを標識した改変ビオチンと、従来にはない低い免疫原性を持つストレプトアビジン変異体融合一本鎖抗体(scFv)を用いたプレターゲティング法の組み合わせの最適化を行い、高い腫瘍対正常組織線量比（Therapeutic Index）を達成し、その効果を複数種のがんへ適応することを目的とする。
初年度は種々の改変ビオチンを作成し、それらが示す薬物動態から、動態に影響を及ぼす因子を抽出し腫瘍集積および正常組織からのクリアランスを評価することを目的とした。改変ビオチン化合物のリンカー部位に異なる分子量のポリエチレングリコールを組み込み、ポリエチレングリコールの分子サイズによる血中でのクリアランスを評価した。その結果、ポリエチレングリコールの長さが長くなる程（分子量が増加するにつれて）血中からのクリアランスは促進され、投与1分後で最も重い211At標識ビスイミノビオチン（4%ID/g）は最も軽いもの(11.4%ID/g)の1/3まで減衰した。また異なる分子量のポリエチレングリコールを組み込んだ211At標識ビスイミノビオチンの体内分布は、投与1分後では血液と肝臓、腎臓で分子量による系統的な差が認められたが、投与1時間後では分子量による違いはあまり認められなかった。
今後は、血中での滞留性を高めるためにアルブミンバインダーを付加した改変ビオチンによる検討を行なう。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

コロナ過により当初よりも有機合成と動物実験の準備に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

今後も引き続き種々の改変ビオチンを作成し、それらが示す薬物動態から、動態に影響を及ぼす因子を抽出し腫瘍集積および正常組織からのクリアランス、さら被ばく線量計算結果と治療効果との比較を行い、標的がん種に応じたプレターゲティング法の最適化を図る。具体的には以下の項目を実施する予定である。
1）RI標識ストレプトアビジン変異体の投与濃度変化による薬物動態変化の検討
2）血中に滞留するストレプトアビジン変異体の薬物動態制御の検討
3）TIに着目した改変ビオチン化合物のリンカー部位の修飾（ポリエチレングリコールやアミノ酸付加）による薬物動態変化の実験的比較と影響因子の抽出
4）TIに着目したストレプトアビジン変異体と211At標識改変ビオチン化合物の投与間隔による薬物動態変化の検討
5）複数のがん種に対応したscFVストレプトアビジン変異体またはaffibodyストレプトアビジン変異体と211At標識改変ビオチン化合物を用いた治療試験

Research Products

• [Journal Article] 68Ga- and 211At-Labeled RGD Peptides for Radiotheranostics with Multiradionuclides (2021)
  • Author(s): Ogawa K, Echigo H, Mishiro K, Hirata S, Washiyama K, Kitamura Y, Takahashi K, Shiba K, Kinuya S.
  • Journal Title: Molecular Pharmaceutics Volume: 18(9) Pages: 3553-3562
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00460
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Production and Supply of α-Particle-Emitting Radionuclides for Targeted α-Therapy (2021)
  • Author(s): Radchenko V, Morgenstern A, Jalilian AR, Ramogida CF, Cutler C, Duchemin C, Hoehr C, Haddad F, Bruchertseifer F, Gausemel H, Yang H, Osso JA, Washiyama K, Czerwinski K, Leufgen K, Pruszynski M, Valzdorf O, Causey P, Schaffer P, Perron R, Maxim S, Wilbur DS, Stora T, Li Y.
  • Journal Title: Journal of Nuclear Medicine Volume: 62(11) Pages: 1495-1503
  • DOI: 10.2967/jnumed.120.261016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adsorption temperature of volatile astatine species formed via dry distillation in a glass tube (2021)
  • Author(s): Nishinaka I, Washiyama K, Hashimoto K
  • Journal Title: Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry Volume: 329(3) Pages: 1459-1465
  • DOI: 10.1007/s10967-021-07879-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human dosimetry of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (211At-MABG) estimated using preclinical biodistribution from normal mice (2020)
  • Author(s): Ukon N, Zhao S, Washiyama K, Oriuchi N, Tan C, Shimoyama S, Aoki M, Kubo H, Takahashi K, Ito H.
  • Journal Title: EJNMMI Physics Volume: 7(1) Pages: 58
  • DOI: 10.1186/s40658-020-00326-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 標的アイソトープ治療（TRT）に有用なアルファ放射体の現状 (2020)
  • Author(s): 鷲山幸信
  • Journal Title: Drug Delivery System Volume: 35(2) Pages: 102-113
  • DOI: 10.2745/dds.35.102
  • Open Access
• [Presentation] 新規イメージング技術を用いたα線放出核種の組織内局所線量評価の基礎検討 (2021)
  • Author(s): 右近 直之, 鷲山 幸信, 趙 松吉, 織内 昇, 西嶋 剣一, 城寳 大輝, 下山 彩希, 高橋 和弘, 伊藤 浩
  • Organizer: 第58回アイソトープ・放射線研究発表会
• [Presentation] Targeted delivery of 211At with low immunogenic mutant streptavidin-bisiminobiotin pre-targeting system (2021)
  • Author(s): Toshifumi Tatsumi, Kenzo Yamatsugu, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Miho Aoki, Ken-ichi Nishijima, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Chengbo Tan, Fengying Gao, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Motomu Kanai, Tatsuhiko Kodama, Kohshin Washiyama
  • Organizer: The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of a pre-targeting strategy of low-immunogenic mutated streptavidin with 211At labeled modified biotin for advanced cancer treatment (2020)
  • Author(s): Kohshin Washiyama, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Kenzo Yamatsugu, Ken-ichi Nishijima, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Chengbo Tan, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Motomu Kanai, Kazuhiro Takahashi, Tatsuhiko Kodama
  • Organizer: SNMMI 2020 Annual Meeting - Virtual Edition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] α放射体211At標識イミノビオチンの作成と安定性評価 (2020)
  • Author(s): 鷲山幸信、粟生木美穂、巽俊文、山次健三、杉山暁、西嶋剣一、城寶大輝、高峰英、趙松吉、金井求、児玉龍彦、高橋和弘
  • Organizer: 日本放射化学会第64回討論会(2020)
• [Presentation] 加速器製造アルファ放射体を用いたアイソトープ治療への取り組み (2020)
  • Author(s): 鷲山幸信
  • Organizer: 日本原子力学会秋の年会
  • Invited
• [Presentation] α放射体211Atを用いたプレターゲティング法による進行がんの治療 (2020)
  • Author(s): Kohshin Washiyama, Akira Sugiyama, Kenzo Yamatsugu, Songji Zhao, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Ken-ichi Nishijima, Chengbo Tan, Taiki Joho, Fengying Gao, Noboru Oriuchi, Motomu Kanai, Kazuhiro Takahashi, Tatsuhiko Kodama
  • Organizer: 日本放射線影響学会第63回大会
• [Presentation] Search for the optimal bis-iminobiotin for the pretargeting strategy using a mutated low immunogenic streptavidin (2020)
  • Author(s): K. Washiyama, T. Tatsumi, S. Zhao, A. Sugiyama, M. Aoki, K. Yamatsugu, N. Ukon, K. Nishijima, S. Shimoyama, C. Tan, T. Joho, N. Oriuchi, M. Kanai, K. Takahashi, T. Kodama
  • Organizer: 33th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Biodistribution and dosimetry studies for the optimization of pre-targeted radionuclide therapy using 211At-labeled modified biotin (2020)
  • Author(s): Kohshin Washiyama, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Kenzo Yamatsugu, Ken-ichi Nishijima, Saki Shimoyama, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Motomu Kanai, Kazuhiro Takahashi, Tatsuhiko Kodama
  • Organizer: 33th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of therapeutic effect of the targeted alpha therapy using Cupid-211At-labeled Psyche-B pretargeting system in a human gastric cancer cell xenograft (2020)
  • Author(s): Songji Zhao, Akira Sugiyama, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Fengying Gao, Kenzo Yamatsugu, Ken-ichi Nishijima, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Motomu Kanai, Tatsuhiko Kodama, Kohshin Washiyama
  • Organizer: 33th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 進行がん治療を指向した低免疫原性ストレプトアビジン変異体と 211At標識イミノビオチンを用いるプレターゲティングシステムの開発 (2020)
  • Author(s): 巽俊文, 山次健三, 清水洋平, 杉山暁, 趙松吉, 粟生木美穂, 西嶋剣一, 右近直之, 高橋和弘, 児玉龍彦, 鷲山幸信, 金井求
  • Organizer: 反応と合成の進歩2020特別企画シンポジウム|
• [Presentation] 低免疫原性を持つストレプトアビジンとRI標識イミノビオチンを用いたプ レターゲティング法の開発 (2020)
  • Author(s): 杉山暁、山次健三、巽俊文、鷲山幸信、金井求、児玉龍彦、清水洋平、溝端栄一、井上豪
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] イミノビオチン誘導体の合成とアスタチン標識の検討 (2020)
  • Author(s): 粟生木美穂, 巽俊文, 西嶋剣一, 山次健三, 城寶大輝, 趙松吉, 杉山暁, 児玉龍彦, 高橋和弘, 金井求, 鷲山幸信
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] プレターゲティングへの応用を目指した211At標識改変イミノビオチンの体内分布測定 (2020)
  • Author(s): 鷲山幸信, 巽俊文, 杉山暁, 粟生木美穂, 譚成博, 下山彩希, 山次健三, 金井求, 児玉龍彦, 趙松吉, 高橋和弘
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 211At標識イミノビオチンを用いたプリターゲティング法の最適化 投与間隔による薬物動態評価 (2020)
  • Author(s): 右近直之, 鷲山幸信, 杉山暁, 巽俊文, 山次健三, 下山彩希, 織内昇, 金井求, 児玉龍彦, 高橋和弘, 趙松吉
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 進行癌におけるCupidと211At標識Psyche-Bを用いたプレターゲティング法の治療効果評価 (2020)
  • Author(s): 趙松吉, 右近直之, 織内昇, 高峰英, 下山彩希, 高橋和弘, 巽俊文, 山次健三, 金井求, 杉山暁, 児玉龍彦
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Book] 福島復興知学講義 (2021)
  • Author(s): 秋光 信佳、溝口 勝
  • Total Pages: 288
  • Publisher: 東京大学出版会
  • ISBN: 978-4-13-052030-0