Elucidation of the mechanism of mitochondrial disease cell death inhibition and drug discovery

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03648
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: Osaka Hitoshi 自治医科大学, 医学部, 教授 (90426320)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋山 泰 東京工業大学, 情報理工学院, 教授 (30243091) ; 山口 雄輝 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (50345360)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: アポモルフィン / ミトコンドリア病 / パーキンソン病 / アルツハイマー病 / 非アルコール性脂肪性肝疾患

Outline of Final Research Achievements

We found that apomorphine inhibits BSO-induced cell death by inhibiting ferotosis and, as a molecular mechanism, binds to and activates the enzyme X, reducing NADH stress seen in mitochondrial diseases and improving mitochondrial function. Furthermore, since the ferotosis inhibitory effect of apomorphine is different from that of dopamine agonists, we synthesized and explored apomorphine derivatives without dopamine receptor binding ability, and created a number of ferotosis inhibitors with reduced side effects caused by dopamine agonist activity. The research results were compiled and a patent application was filed.

Free Research Field

小児神経学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アポモルフィンおよび誘導体は、ミトコンドリア機能低下にともなうATP産生能を改善し、フェロトーシス、還元ストレス上昇、炎症の指標を有意に改善させることを見出した。またその分子基盤として酵素Ｘの活性化にあることを見出した。アポモルフィンおよび誘導体は、ミトコンドリア病のみならず、加齢によるミトコンドリア機能低下と関連した疾患、アルツハイマー病やパーキンソン病、非アルコール性脂肪性肝疾患等における有効性が期待される。実際に共同研究により、これらの疾患群への有効性を示しつつある。これらの成果により新しい機序に基づいた日本発の新薬創成が可能となった。