2020 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
20H03659
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中西 祐貴 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (40838679)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 大腸がん |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
令和2年度の研究実績として、大きく以下の３つの研究が挙げられる。
（1）遺伝子改変マウスの階層性を用いたニッチシグナルの解析：マウス腸腫瘍の幹細胞領域と分化細胞領域の特性を解析した。それにより、双方の領域における細胞集団および活性化シグナルの比較を行い、腫瘍細胞の分化の揺らぎを制御するニッチのプロファイルを検討できた。
（2）ヒト大腸がんオルガノイドを用いた運命決定因子の機能解析：大腸腫瘍幹細胞に一種の分化フェノタイプを腫瘍幹細胞に付与する転写因子の発現とその意義を検討した。がんの幹細胞性/未分化性と分化フェノタイプを制御するメカニズムかを検証するため、ヒト大腸がん細胞で種々の転写因子をノックアウトし、がん幹細胞の動態、および子孫がん細胞の供給に生じる変化をリニエージ・トレーシングを併用して観察した。
（3）がん組織における分化の揺らぎを制御する空間的構築の解析：上記(1)、(2)の結果を統合し、ヒト大腸がん臨床検体から作成した組織切片で分化の揺らぎを制御する因子、あるいは未分化性と分化フェノタイプを両立させる因子がどのように局在するかを免疫染色等により確認した。様々ながん幹細胞マーカーの陽性細胞、分化マーカー陽性のがん細胞、様々な間質の構成細胞の局在との関係を検証し、大腸がん組織における分化の揺らぎを制御するニッチの空間的特性検証を開始した。
これらの結果から、研究はおおむね順調に進展していると思われた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和2年度、当初の計画に沿って実施した研究は、大きく以下の３つである。
（1）遺伝子改変マウスの階層性を用いたニッチシグナルの解析：マウス腸腫瘍の幹細胞領域と分化細胞領域の特性を解析した。それにより、双方の領域における細胞集団および活性化シグナルの比較を行い、腫瘍細胞の分化の揺らぎを制御するニッチのプロファイルを検討できた。
（2）ヒト大腸がんオルガノイドを用いた運命決定因子の機能解析：大腸腫瘍幹細胞に一種の分化フェノタイプを腫瘍幹細胞に付与する転写因子の発現とその意義を検討した。がんの幹細胞性/未分化性と分化フェノタイプを制御するメカニズムかを検証するため、ヒト大腸がん細胞で種々の転写因子をノックアウトし、がん幹細胞の動態、および子孫がん細胞の供給に生じる変化をリニエージ・トレーシングを併用して観察した。
（3）がん組織における分化の揺らぎを制御する空間的構築の解析：上記(1)、(2)の結果を統合し、ヒト大腸がん臨床検体から作成した組織切片で分化の揺らぎを制御する因子、あるいは未分化性と分化フェノタイプを両立させる因子がどのように局在するかを免疫染色等により確認した。様々ながん幹細胞マーカーの陽性細胞、分化マーカー陽性のがん細胞、様々な間質の構成細胞の局在との関係を検証し、大腸がん組織における分化の揺らぎを制御するニッチの空間的特性検証を開始した。
これらは、予定されていた計画を概ね達成したものであり、研究はおおむね順調に進展していると思われた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度は以下の4つの研究を実施する。
（1）分化の揺らぎを制御する因子の動的解析：大腸がん患者由来オルガノイド等を用いて、がん幹細胞の消退に応じたRNA発現解析を行う。それにより、がん幹細胞の揺らぎの過程で、がん細胞の内在性シグナルが経時的にどのように変動するかを明らかにする。
（2）がん幹細胞分化制御メカニズムの検討：がん幹細胞に高発現する既知の因子、および上記(1)で得られる因子を阻害、活性化して、がん幹細胞分化制御因子の発現に与える影響を解析する。それにより、がん幹細胞に未分化性と分化フェノタイプを与えるシグナル・カスケードを検討する。
（3）がん組織における分化の揺らぎを制御する空間的構築の解析：ヒト大腸がん組織切片で分化の揺らぎを制御する因子、あるいは未分化性と分化フェノタイプを両立させる因子がどのように局在するかを免疫染色等によって確認する。また、がん幹細胞マーカー陽性のがん細胞、分化マーカー陽性のがん細胞、様々な間質の構成細胞の局在を検討し、それらを統合して、大腸がん組織における分化の揺らぎを制御するニッチの空間的特性を明らかにする。
（4）未分化がん細胞/がん幹細胞長期間障害モデルの検討：マウス腸腫瘍モデル、ヒト大腸がんオルガノイドモデル等で、長期間継続して陽性がん幹細胞を障害し続け、がんの退縮効果を検証する。
|
-
-
[Journal Article] SETDB1 Inhibits p53-Mediated Apoptosis and is Required for Formation of Pancreatic Ductal Adenocarcinomas in Mice.2020
Author(s)
Ogawa S, Fukuda A, Matsumoto Y, Hanyu Y, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Goto N, Hiramatsu Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Hussein MS, Tsuruyama T, Takaori K, Uemoto S, Seno H
-
Journal Title
Gastroenterology
Volume: 159
Pages: 682-696
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Rb and p53 execute distinct roles in the development of pancreatic neuroendocrine tumors.2020
Author(s)
Yamauchi Y, Kodama Y, Shiokawa M, Kakiuchi N, Marui S, Kuwada T, Sogabe Y, Tomono T, Mima A, Morita T, Matsumori T, Ueda T, Tsuda M, Nishikawa Y, Kuriyama K, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Masuda A, Tatsuoka H, Yabe D, Minamiguchi S, Masui T, Inagaki N, Uemoto S, Chiba T, Seno H
-
Journal Title
Cancer Res
Volume: 80
Pages: 3620-3630
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] CXCR4 in tumor epithelial cells mediates desmoplastic reaction in pancreatic ductal adenocarcinoma.2020
Author(s)
Morita T, Kodama Y, Shiokawa M, Kuriyama K, Marui S, Kuwada T, Sogabe Y, Matsumori T, Kakiuchi N, Tomono T, Mima A, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Nishikawa Y, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Nagasawa T, Chiba T, Seno H.
-
Journal Title
Cancer Res
Volume: 80
Pages: 4058-4070
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Hes1 is essential in proliferating ductal cell-mediated development of intrahepatic cholangiocarcinoma.2020
Author(s)
Matsumori T, Kodama Y, Takai A, Shiokawa M, Nishikawa Y, Matsumoto T, Takeda H, Marui S, Okada H, Hirano T, Kuwada T, Sogabe Y, Kakiuchi N, Tomono T, Mima A, Morita T, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Kuriyama K, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Marusawa H, Kageyama R, Chiba T, Seno H.
-
Journal Title
Cancer Res
Volume: 80
Pages: 5305-5316
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Visualization of stem cell activity in pancreatic cancer expansion by direct lineage tracing with live imaging.2020
Author(s)
Maruno T, Fukuda A, Goto N, Tsuda M, Ikuta K, Hiramatsu Y, Ogawa S, Nakanishi Y, Yamaga Y, Yoshioka T, Takaori K, Uemoto S, Saur D, Chiba T, Seno H
-
Journal Title
Elife
Volume: 10
Pages: e55117
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
