分化の揺らぎを克服する新規大腸がん治療戦略の構築

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03659
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中西 祐貴 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (40838679)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 大腸がん

Outline of Annual Research Achievements

一般にがん幹細胞は未分化性と多分化能を保ち、子孫がん細胞は相対的な分化状態に入り増殖する。しかしその分化状態は固定したものではなく、がん微小環境やがん細胞内のジェネティック、エピジェネティックな変化によって、分化したがん細胞が再び未分化性を獲得するなど、「分化の揺らぎ」が存在する。このような分化の揺らぎをもたらすメカニズムの解明はがんのバイオロジーを理解するうえで重要であり、分化の揺らぎの克服はがんの治療抵抗性を乗り越えるための鍵のひとつといえる。これまでに研究代表者らは、大腸がんに備わる分化の揺らぎと複雑性についてがん幹細胞を中心に検討し、大腸がんモデルマウスでDclk1陽性腫瘍/がん幹細胞が未分化性を保ったまま様々な分化状態の子孫腫瘍/がん細胞を供給することを報告した。さらにヒト大腸がんオルガノイドを用いたリニエージ・トレーシングで、IL17RB陽性がん幹細胞がタフト細胞の規定転写因子POU2F3を発現し、未分化性とある種の分化フェノタイプを両立しながら子孫がん細胞を供給することを示した。これらDclk1/IL17RB陽性腫瘍/がん幹細胞を選択的に障害すると、正常組織に障害なくマウス/ヒトの腸腫瘍/大腸がんオルガノイド、PDXは短期的には退縮する。しかしその後時間の経過とともに、Dclk1/IL17RB陽性の腫瘍/がん幹細胞が、POU2F3の発現をともなって子孫腫瘍/がん細胞から新たに出現し、再び腫瘍/がん組織を形成する。そこで研究代表者らは、大腸がんに分化の揺らぎが生じるメカニズムはなにか、分化の揺らぎを克服することによる大腸がん治療は可能か、この両者を本研究の「問い」として設定し、(1) 分化の揺らぎを司る因子の包括的解析、(2) 未分化性と分化フェノタイプを両立させるメカニズムの検討、(3) 分化の揺らぎを制御する多角的アプローチの検証、を行った。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Optimization of the proliferation and persistency of CAR T cells derived from human induced pluripotent stem cells (2022)
  • Author(s): Ueda Tatsuki、Shiina Sara、Iriguchi Shoichi、Terakura Seitaro、Kawai Yohei、Kabai Ryotaro、Sakamoto Satoko、Watanabe Akira、Ohara Kohei、Wang Bo、Xu Huaigeng、Minagawa Atsutaka、Hotta Akitsu、Woltjen Knut、Uemura Yasushi、Kodama Yuzo、Seno Hiroshi、Nakatsura Tetsuya、Tamada Koji、Kaneko Shin
  • Journal Title: Nature Biomedical Engineering Volume: 7 Pages: 24～37
  • DOI: 10.1038/s41551-022-00969-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Context-Dependent Roles of Hes1 in the Adult Pancreas and Pancreatic Tumor Formation (2022)
  • Author(s): Marui S, Nishikawa Y, Shiokawa M, Yokode M, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Nakamura T, Yoshida H, Okada H, Kuwada T, Matsumori T, Kuriyama K, Fukuda A, Saur D, Aoi T, Uza N, Kodama Y, Chiba T, Seno H.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 163 Pages: 1613～1629.e12
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.048
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Arid1a and Pten in Pancreatic Ductal Cells Induces Intraductal Tubulopapillary Neoplasm via the YAP/TAZ Pathway (2022)
  • Author(s): Fukunaga Yuichi、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Yoshikawa Takaaki、Ogawa Satoshi、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Ferrer Jorge、Tsuruyama Tatsuaki、Masui Toshihiko、Hatano Etsuro、Seno Hiroshi
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 163 Pages: 466～480.e6
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.020
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expansion of Gastric Intestinal Metaplasia with Copy Number Aberrations Contributes to Field Cancerization (2022)
  • Author(s): Kumagai Ken、Shimizu Takahiro、Takai Atsushi、Kakiuchi Nobuyuki、Takeuchi Yasuhide、Hirano Tomonori、Takeda Haruhiko、Mizuguchi Aya、Teramura Mari、Ito Takahiko、Iguchi Eriko、Nikaido Mitsuhiro、Eso Yuji、Takahashi Ken、Ueda Yoshihide、Miyamoto Shin'ichi、Obama Kazutaka、Ogawa Seishi、Marusawa Hiroyuki、Seno Hiroshi
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 82 Pages: 1712～1723
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1523
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concurrent Activation of Kras and Canonical Wnt Signaling Induces Premalignant Lesions That Progress to Extrahepatic Biliary Cancer in Mice (2022)
  • Author(s): Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo M. M, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 82 Pages: 1803～1817
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2176
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子Brg1はマウス腸腫瘍およびヒト大腸癌の幹細胞性に重要な役割を果たす (2022)
  • Author(s): 吉川貴章、福田晃久、妹尾浩
  • Organizer: 第108回日本消化器病学会総会
• [Presentation] Simultaneous activation of Notch and Kras pathways leads to biliary cancer via premalignant lesions through mTOR pathway (2022)
  • Author(s): 並川実桜、福田晃久、薗誠、益田朋典、長尾宗政、平松由紀子、丸野貴久、中西祐貴、妹尾浩
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Kras および WNT signaling の活性化により肝外胆管・胆嚢に前癌 病変が形成され、胆道癌に進展する (2022)
  • Author(s): 長尾 宗政、福田 晃久、水越 健太、岩根 康祐、河相 宗矩、山川 剛、尾松 万悠紀、並川 実桜、薗 誠、益田 朋典、平松 由紀子、 丸野 貴久、中西 祐貴、妹尾 浩
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Reck suppresses pancreatic cancer formation, epithelial-mesenchymal transition and metastasis. (2022)
  • Author(s): Tomonori Masuda, Fukuda Akihisa, Sono Makoto, Fukunaga Yuichi, Yoshikawa Takaaki, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Hiramatsu Yukiko, Ogawa Satoshi,Tsuda Motoyuki, Maruno Takahisa, Nakanishi Yuki, Matsuzaki Tomoko, Noda Makoto, Seno Hiroshi.
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Insights into initiation and progression of PDAC. (2022)
  • Author(s): Akihisa Fukuda, Takahisa Maruno, Kyoichi Takaori, Hiroshi Seno
  • Organizer: American Pancreatic Association Annual meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 京都大学消化器内科ウェブサイト
  • URL: https://gastro.kuhp.kyoto-u.ac.jp/