Elucidation of transcriptional and epigenomic circuit ro reveal molecular mechanisms underlying heart failure and identify novel therapeutic targets

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03673
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477) ; 元木 博彦 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (50532058) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 心不全 / 転写因子 / エピゲノム / 遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、昨年度に得た知見を基に、複合的プロジェクトとして以下の研究を継続して行った。
1. 心筋機能低下におけるCaMK-NRSF-GalphaO circuitの意義の解明。NRSF心筋特異的ノックアウトマウス(NRSF CKO)、優性抑制変異NRSF過剰発現マウス(dnNRSF-Tg)を用いた解析により心機能低下におけるGNAO1の意義を新規に見出し、その意義と分子機序を解明し、その成果をCirc Res誌に発表し（Inazumi H, Kuwahara K, et al. Circ Res 130:234-248.2022）、また引き続きGNAO1の下流のシグナルについて検索を行った。
2. ヒストン脱アセチル化酵素HDAC1/2を介したCaMK-NRSF転写経路とNotch-Hrt2転写経路のクロストークとその心筋リモデリングにおける意義の解明。心筋特異的誘導性HDAC1/2ダブルノックアウト（HDAC1/2 icKO）、NRSF 心筋特異的誘導性ノックアウトマウス、Hrt2心筋特異的誘導性ノックアウトマウスの心臓の表現型および遺伝子発現解析、エピゲノム解析を継続した。
3.受容体活性化型カルシウムチャネルTRPC3/6の新規病的心筋リモデリング予防・治療標的としての意義の解明。　複数の心不全モデル（dnNRSF-Tg、圧負荷心不全モデル、troponin I変異DCMモデル、ラミン変異ラットDCMモデル）においてTRPC6あるいはTRPC3ノックアウト、およびTRPC3/6阻害薬の心筋リモデリングや生存率に対する効果の解析を継続した。
4.エピゲノム制御因子LSD1、G9aの心筋恒常性維持における意義の解明。LSD1およびG9aの心筋特異的ノックアウトマウスの表現型解析、遺伝子発現解析を継続した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究成果の一部をCirc Resに発表するなど研究の進捗状況はおおむね予定通りである。

Strategy for Future Research Activity

1.心筋機能低下におけるCaMK-NRSF-GalphaO circuitの役割と新規心不全治療標的としての意義の解明。心機能低下におけるGNAO1の意義とその分子機序としてL型カルシウムチャネル活性局在変化が関与することを明らかにた。今後はGNAO1がL型カルシウムチャネル活性局在変化を引き起こす詳細なメカニズムの解明を行い、さらなる治療介入点の同定を目指す。
2.HDAC1/2を介したCaMK-NRSF転写経路とNotch-Hrt2転写経路のクロストークとその心筋リモデリングにおける意義の解明。HDAC1/2 icKOが心不全を呈する機序として、その遺伝子発現解析からHDAC1/2の重要なパートナー分子として見出した二つの分子、NRSFとHrt2に関して、それぞれの心筋特異的誘導性ノックアウトマウスを作成しており、これらのマウスの心臓の表現型のさらなる解析と遺伝子発現解析、エピゲノム解析を継続する。
3.受容体活性化型カルシウムチャネルTRPC3/6の新規病的心筋リモデリング予防・治療標的としての意義の解明。本年度TRPC3 KOおよびTRPC6 KOが心不全モデルであるdnNRSF-Tgの生存率を改善する結果を得た。今後はその分子機序の詳細を解析し、加えてTRPC6/3阻害薬であるL862を投与して同様の結果が得られるかを確認する。また圧負荷心不全モデルマウス、ラットラミン変異モデル（DCMモデル）に対してもL862の投与を行い、興味深い結果をプレリミナリーに得ており、その表現型と分子機序の解析を継続する。
4.心筋特異的コンディショナルノックアウトマウスを用いたエピゲノム制御因子LSD1、G9aの心筋恒常性維持における意義の解明。LSD1およびG9aの心筋特異的ノックアウトマウスを作製しその表現型解析を進めており、今後もその解析を継続する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Texas/University of Michigan(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Texas/University of Michigan
• [Int'l Joint Research] King's College London(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: King's College London
• [Journal Article] NRSF-GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca2+ Homeostasis. (2022)
  • Author(s): Inazumi H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Numaga-Tomita T, Kashihara T, Nakada T, Kurebayashi N, Oya M, Nonaka M, Sugihara M, Kinoshita H, Moriuchi K, Yanagisawa H, Nishikimi T, Motoki H, Yamada M, Morimoto S, Otsu K, Mortensen RM, Nakao K, Kimura T.
  • Journal Title: Circ Res Volume: 130 Pages: 234-248
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318898.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Current use of inotropes according to initial blood pressure and peripheral perfusion in the treatment of congestive heart failure: findings from a multicentre observational study (2022)
  • Author(s): Nagao K, Kato T, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Tamaki Y, Kuwahara K, Ozasa N, Kimura T, et al.
  • Journal Title: BMJ Open Volume: 12 Pages: e053254
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-053254.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coronary angiography in patients with acute heart failure: from the KCHF registry. (2022)
  • Author(s): Seko Y, Kishimori T, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Yamashita Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Nagao K, Kawai T, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T
  • Journal Title: ESC Heart Fail. Volume: 9 Pages: 531-544
  • DOI: 10.1002/ehf2.13716.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Newly Diagnosed Infection After Admission for Acute Heart Failure: From the KCHF Registry. (2021)
  • Author(s): Seko Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Yamashita Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Nagao K, Jinnai T, Komasa A, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 10 Pages: e023256
  • DOI: 10.1161/JAHA.121.023256.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ischemic Stroke in Acute Decompensated Heart Failure: From the KCHF Registry. . (2021)
  • Author(s): Iguchi M, Kato T, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Kuwahara K, Kimura T, et al
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 10 Pages: e022525
  • DOI: 10.1161/JAHA.121.022525.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Leadless cardiac pacemaker implantations after infected pacemaker system removals in octogenarians (2021)
  • Author(s): Higuchi S, Okada A, Shoda M, Yagishita D, Saito S, Kanai M, Kataoka S, Yazaki K, Tabata H, Kobayashi H, Shoin W, Okano T, Yoshie K, Ejima K, Kuwahara K, Hagiwara N.J
  • Journal Title: Geriatr Cardiol Volume: 18 Pages: 505-513
  • DOI: 10.11909/j.issn.1671-5411.2021.07.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improved and new-onset anemia during follow-up in patients with acute decompensated heart failure: Characteristics and outcomes. (2021)
  • Author(s): Seko Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T;
  • Journal Title: Medicine Volume: 100 Pages: e26892
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000026892.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Risk Factors and Clinical Outcomes of Nonhome Discharge in Patients With Acute Decompensated Heart Failure: An Observational Study. (2021)
  • Author(s): Washida K, Kato T, Ozasa N, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Seko Y, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc. Volume: 10 Pages: e020292
  • DOI: 10.1161/JAHA.120.020292.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inflammation-based assessment for the risk stratification of mortality in patients with heart failure. (2021)
  • Author(s): Itagaki T, Motoki H, Otagiri K, Machida K, Takeuchi T, Kanai M, Kimura K, Higuchi S, Minamisawa M, Kitabayashi H, Kuwahara K.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Pages: 14989
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94525-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lower In-Hospital Mortality With Beta-Blocker Use at Admission in Patients With Acute Decompensated Heart Failure. (2021)
  • Author(s): Tamaki Y, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Ozasa N, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Miyake M, Kondo H, Tamura T, Kitai T, Iguchi M, Nagao K, Nishikawa R, Kawase Y, Morinaga T, Kawato M, Toyofuku M, Sato Y, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kato T, Kimura T
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 10 Pages: e020012
  • DOI: 10.1161/JAHA.120.020012.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Predictive Value of Abdominal Fat Distribution on Coronary Artery Disease Severity Stratified by Computed Tomography-Derived SYNTAX Score. (2021)
  • Author(s): Otagiri K, Machida K, Itagaki T, Takeuchi T, Tsujinaka Y, Yui H, Nakamura C, Sakai T, Kato T, Saigusa T, Ebisawa S, Motoki H, Kuwahara K, Kitabayashi H
  • Journal Title: Am J Cardiol Volume: 150 Pages: Am J Cardiol
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2021.03.035.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A decrease in tricuspid regurgitation pressure gradient associates with favorable outcome in patients with heart failure (2021)
  • Author(s): Seko Y, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Shiba M, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Yamashita Y, Iguchi M, Nagao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Kuwahara K, Kimura T
  • Journal Title: ESC Heart Fail Volume: 8 Pages: 2826-2836
  • DOI: 10.1002/ehf2.13355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The natriuretic peptide system in heart failure: Diagnostic and therapeutic implications. (2021)
  • Author(s): Kuwahara K
  • Journal Title: Pharmacol Ther. Volume: 227 Pages: 107863
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.107863
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] NRSF-GNAO1 Transcriptional Circuit Plays a Pivotal Role in Regulating Cardiac Ca2+ Homeostasis and Function. (2022)
  • Author(s): 桑原宏一郎
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Natriuretic Peptides Revisited. (2022)
  • Author(s): 桑原宏一郎
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 高血圧治療ガイドライン2019からみる心血管病予防を見据えた血圧管理 (2021)
  • Author(s): 桑原宏一郎
  • Organizer: 第94回日本産業衛生学会
  • Invited
• [Presentation] 心血管病におけるナトリウム利尿ペプチドの意義 (2021)
  • Author(s): 桑原宏一郎
  • Organizer: 第50回日本心脈管作動物質学会
  • Invited
• [Presentation] 心不全診療におけるARNIの意義 (2021)
  • Author(s): 桑原宏一郎
  • Organizer: 第25回日本心不全学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 心腎連関におけるARNIの意義 (2021)
  • Author(s): 桑原宏一郎
  • Organizer: 第51回日本腎臓学会西部学術大会
  • Invited
• [Book] Encyclopedia of Molecular Pharmacology (2021)
  • Author(s): Nakagawa Y, Kuwahara K.
  • Total Pages: NA
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 978-3-030-57400-0
• [Remarks] 信州大学医学部循環器内科
  • URL: https://shinshu-junkanki.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特許権 (2021)
  • Inventor(s): 桑原宏一郎
  • Industrial Property Rights Holder: 桑原宏一郎
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: K20210163 7455 06562021JP