2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規SWI/SNF複合体の機能喪失に基づくMDS発症機構の解明と治療応用
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20H03717
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| Research Institution | Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe |
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Principal Investigator |
井上 大地 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(副センター長・部長クラス) (80735746)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | BRD9 / 造血幹細胞 / RNAスプライシング / クロマチンリモデリング / CTCF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性腫瘍で最も高頻度に検出されるスプライシング関連遺伝子変異であるSF3B1変異の下流標的を探索すべく、大規模患者検体の解析とCRISPRスクリーニング手法により、新規SWI/SNF複合体（Non-canonical BAF, ncBAF）の構成因子であるBRD9遺伝子のスプライシング異常に伴う喪失を同定した。すなわち、ncBAFに必須のブロモドメインタンパクのスプライシング異常によるncBAF破綻というがんの新機構を見出し、悪性黒色腫モデルなどで証明した。次に、造血細胞特異的ノックアウトマウスを用いてBRD9の造血における役割を評価した。造血幹細胞（HSC）の質的量的低下、B細胞への分化阻害とミエロイド系列への分化促進がHSC自律的に生じ、血球減少や形態異常を呈するなど、ヒトMDSに合致する結果が得られた。興味深いことに、BRD9はAMLの発症および維持双方に不可欠であり、BRD9の喪失はAML細胞の未分化性を損なうこと明らかとした。そこで、分化運命制御の観点から統合的なマルチオミックス解析を行い、BRD9の喪失は正常HSCでも腫瘍性HSCでもオープンクロマチン化を介してミエロイド系列の遺伝子発現を誘導することを見出した。BRD9やncBAFはクロマチンループやTAD形成に不可欠なCTCFとゲノム上で共局在しており、BRD9の喪失は元々CTCFの結合が弱い部位でCTCFシグナルを増強させ、エンハンサー・プロモーターループを介した分化シグナルの亢進をきたした。これらはゲノム変異を認めないBRD9の転写後制御機構による新たなHSC運命制御を示唆する知見と言え、病態理解や治療応用につながる成果と言える。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] BRD9 determines the cell fate of hematopoietic stem cells by regulating chromatin state2023
Author(s)
Xiao M, Kondo S, Nomura M, Kato S, Nishimura K, Zang W, Zhang Y, Akashi T, Viny A, Shigehiro T, Ikawa T, Yamazaki H, Fukumoto M, Tanaka A, Hayashi Y, Koike Y, Aoyama Y, Ito H, Nishikawa H, Kitamura T, Kanai A, Yokoyama A, Fujiwara T, Goyama S, Noguchi H, Lee S, Toyoda A, Hinohara K, Abdel-Wahab O, Inoue D.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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