エクソソーム・腸内細菌叢解析による癌宿主連環制御に基づく食道・胃癌分子治療開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03749
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 松原 久裕 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20282486)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, ゲノム・進化研究系, 教授 (00192500) ; 加野 将之 千葉県がんセンター(研究所), 食道・胃腸外科, 主任医長 (20456023) ; 吉村 清 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30346564) ; 村上 健太郎 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (40436382) ; 朝長 毅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 客員研究員 (80227644)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 食道癌 / 胃癌 / エクソソーム / 腸内細菌叢 / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

食道癌切除標本ならびに転移リンパ節から癌特異的ゲノム変異、発現量の異なる遺伝子群および遺伝子制御に関わる領域のエピジェネティックな差異ならびに血漿中のエクソソーム、cell free DNAを同様に解析しその差異を明らかにし、解析を進めた。同様に食道癌、胃癌における腸内細菌叢の解析に関しても継続し進めた。食道癌において約60例の腸内細菌叢と予後、化学放射線治療との効果を検討した。その結果、腸内Lactobacillaceaeが化学放射線治療効果と有意に相関し、効果予測の可能性に関し明らかにした。
また、食道癌、胃癌とも血液中のPD-1, PD-Ll, PD-L2など分子の測定を進め,食道癌において腫瘍局所の発現と血中の値が相関することを証明した。胃癌培養細胞においてIFNγがPD-L1の発現を増強することを確認しており、IV期の胃癌患者において健常者に比し血中のPD-L1が高値であることを確認できた。このsPD-L1が悪液質状態と関連し、さらに術後無再発生存との関連を明らかにした。また、胃癌細胞においてアミノ酸を輸送するトランスポーター(LAT-1)を抑制する薬剤(JPH203)によりその増殖能が抑制されることを明らかにした。
食道癌細胞から分泌されたエクソソームにより細胞の遊走能が増強すること、高濃度の暴露では細胞周期の抑制、増殖能を抑制する遺伝子群を抑制、アクチン線維の伸張、細胞骨格を変化に関与する遺伝子群の発現増強をこれまで確認した。さらに食道癌ではHIF1αによりWnt/β-catenin経路が活性化され、癌の進行に関与することを明らかにした。一方、食道扁平上皮癌においてALDH-1発現細胞が抗がん剤、放射線の両方に抵抗性を示すことを明らかにし、抗アルコール薬であるdisulfiramが銅と複合体を形成し、ALDH-1発現細胞の放射線感受性が増強することを明らかにした。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Gut microbiome can predict chemoradiotherapy efficacy in patients with esophageal squamous cell carcinoma. (2023)
  • Author(s): Sasaki T, Matsumoto Y, Murakami K, Endo S, Toyozumi T, Otsuka R, Kinoshita K, Hu J, Iida S, Morishita H, Nishioka Y, Nakano A, Uesato M, Matsubara H.
  • Journal Title: Esophagus Volume: 19 Pages: -
  • DOI: 10.1007/s10388-023-01004-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum Versus Tissue SIRT1 as Potentially Valuable Biomarkers in Gastric Cancer (2023)
  • Author(s): Otsuka R, Morishita H, Iida K, Hayano K, Murakami K, Endo S, Toyozumi T, Matsumoto Y, Kurata Y, Kinoshita K, Sasaki T, Iida S, Nishioka Y, Matsubara H.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 43 Pages: 1485-1491
  • DOI: 10.21873/anticanres.16297.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Construction of mouse cochlin mutants with different GAG-binding specificities and their use for immunohistochemistry. (2023)
  • Author(s): Murakami K, Tamura R, Ikehara S, Ota H, Ichimiya T, Matsumoto N, Matsubara H, Nishihara S, Ikehara Y, Yamamoto K.
  • Journal Title: Biochem J Volume: 480 Pages: 41-56
  • DOI: 10.1042/BCJ20220339.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The neuroendocrine carcinoma component of gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma could develop with MLH1 deficiency independent of TP53 mutation (2023)
  • Author(s): Hashimoto R, Matsusaka K, Matsumura T, Hayano K, Kato N, Matsubara H, Ikeda JI.
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/pin.13324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An anti-alcoholism drug, disulfiram and copper complex improves radio-resistance of tumor-initiating cells in esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Qian L, Murakami K, Toyozumi T, Matsumoto Y, Otsuka R, Sekino N, Endo S, Kinoshita K, Sasaki T, Matsubara H.
  • Journal Title: Esophagus Volume: 20 Pages: 134-142
  • DOI: 10.1007/s10388-022-00948-z.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ypTNM staging is a potentially useful prognostic stratification tool in patients with advanced gastric cancer after preoperative chemotherapy (2023)
  • Author(s): Otsuka R, Hayano K, Hayashi H, Uesato M, Murakami K, Toyozumi T, Matsumoto Y, Kurata Y, Nakano A, Matsubara H.
  • Journal Title: Langenbecks Arch Surg. Volume: 408 Pages: 133
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02872-x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of microbiota with cancer treatment (2023)
  • Author(s): Yoshimura Kiyoshi
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 28 Pages: 341～346
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02302-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential risk factors for operative mortality in elderly esophageal cancer patients registered in the National Clinical Database of Japan (2022)
  • Author(s): Murakami K, Akutsu Y, Miyata H, Toh Y, Toyozumi T, Kakeji Y, Seto Y, Matsubara H.
  • Journal Title: Esophagus Volume: 20 Pages: 39-47
  • DOI: 10.1007/s10388-022-00957-y.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic Impact of Hepatic Steatosis Evaluated by CT on Immunotherapy for Gastric Cancer: Associations with Sarcopenia, Systemic Inflammation, and Hormones (2022)
  • Author(s): Hayano K, Ohira G, Kano M, Suito H, Matsumoto Y, Kurata Y, Otsuka R, Isozaki T, Toyozumi T, Murakami K, Uesato M, Matsubara H.
  • Journal Title: Oncology Volume: 101 Pages: 85-192
  • DOI: 10.1159/000528005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Soluble PDL1 reflects cachexia status in patients with gastric cancer and is an independent prognostic marker for relaps free survival after radical surgery. (2022)
  • Author(s): Matsumoto Y, Sasaki T, Kano M, Shiraishi T, Suito H, Murakami K, Toyozumi T, Otsuka R, Kinoshita K, Iida S, Morishita H, Nishioka Y, Hayano K, Kurata Y, Hayashi H, Matsubara H.
  • Journal Title: Mol Clin Oncol. Volume: 18 Pages: 39.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of sirtuins in esophageal cancer: Current status and future prospects (2022)
  • Author(s): Otsuka R, Hayano K, Matsubara H.
  • Journal Title: World J Gastrointest Oncol Volume: 14 Pages: 794-807
  • DOI: 10.4251/wjgo.v14.i4.794.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biased expression of mutant alleles in cancer-related genes in esophageal squamous cell carcinoma. (2022)
  • Author(s): Takahashi M, Hosomichi K, Nakaoka H, Sakata H, Uesato N, Murakami K, Kano M, Toyozumi T, Matsumoto Y, Isozaki T, Sekino N, Otsuka R, Inoue I, Matsubara H.
  • Journal Title: Esophagus Volume: 19 Pages: 294-302
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00900-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stannous colloid mixed with indocyanine green as a tracer for sentinel lymph node navigation surgery. (2022)
  • Author(s): Zhang Y, Uehara T, Toyota T, Endo R, Matsubara H, Hayashi H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 12 Pages: 17056
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21420-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HIF-1α stimulates the progression of oesophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/β-catenin signalling pathway. (2022)
  • Author(s): Tang K, Toyozumi T, Murakami K, Sakata H, Kano M, Endo S, Matsumoto Y, Suito H, Takahashi M, Sekino N, Otsuka R, Kinoshita K, Hirasawa S, Hu J, Uesato M, Hayano K, Matsubara H.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 127 Pages: 474-487
  • DOI: 10.1038/s41416-022-01825-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [S-methyl-11C]-L-methionine positron emission tomography/computed tomography imaging parameters to evaluate early response for esophageal cancer with neoadjuvant carbon ion radiotherapy (2022)
  • Author(s): Narushima K, Nishii R, Okazumi S, Shimada H, Akutsu Y, Maeda T, Yasuda S, Yamada S, Shuto K, Tamura K, Yamazaki K, Shinoto M, Ishikawa H, Mori M, Matsubara H.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 12 Pages: 13694
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17962-x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cite Share The Use of Deep Learning-Based Computer Diagnostic Algorithm for Detection of Lymph Node Metastases of Gastric Adenocarcinoma. (2022)
  • Author(s): Matsushima J, Sato T, Ohnishi T, Yoshimura Y, Mizutani H, Koto S, Ikeda JI, Kano M, Matsubara H, Hayashi H.
  • Journal Title: nt J Surg Pathol. Volume: 27 Pages: -
  • DOI: 10.1177/10668969221113475
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metformin-Induced Heat Shock Protein Family A Member 6 Is a Promising Biomarker of Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • Author(s): Sekino Nobufumi、Matsubara Hisahiro, et al.
  • Journal Title: Oncology Volume: 100 Pages: 267～277
  • DOI: 10.1159/000522446
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Why is endosonography insufficient for residual diagnosis after neoadjuvant therapy for esophageal cancer? Solutions using muscle layer evaluation (2022)
  • Author(s): Yonemoto Shohei、Uesato Masaya、Nakano Akira、Murakami Kentaro、Toyozumi Takeshi、Maruyama Tetsuro、Suito Hiroshi、Tamachi Tomohide、Kato Manami、Kainuma Shunsuke、Matsusaka Keisuke、Matsubara Hisahiro
  • Journal Title: World Journal of Gastrointestinal Endoscopy Volume: 14 Pages: 320～334
  • DOI: 10.4253/wjge.v14.i5.320
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maximum standardized uptake value change rate before and after neoadjuvant chemotherapy can predict early recurrence in patients with locally advanced esophageal cancer: a multi-institutional cohort study of 220 patients in Japan. (2022)
  • Author(s): Murakami K, Yoshida N, Taniyama Y, Takahashi K, Toyozumi T, Uno T, Kamei T, Baba H, Matsubara H.
  • Journal Title: Esophagus Volume: 19 Pages: 205-213
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00896-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AMBRA1 p.Gln30Arg Mutation, Identified in a Cowden Syndrome Family, Exhibits Hyperproliferative Potential in hTERT-RPE1 Cells (2022)
  • Author(s): 2.Revathidevi S, Hosomichi K, Natsume T, Nakaoka H, Fujito NT, Akatsuka H, Sato T, Munirajan AK, Inoue I.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 23 Pages: 11124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The landscape of genetic alterations of UVB-induced skin tumors in DNA repair-deficient mice. (2022)
  • Author(s): 3.Yoshioka A, Nakaoka H, Fukumoto T, Inoue I, Nishigori C, Kunisada M.
  • Journal Title: Exp Dermatol Volume: 31 Pages: 1607
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High incidence of PI3K pathway gene mutations in South Indian cervical cancers. (2022)
  • Author(s): 4.Rose MM, Dhamodharan S, Revathidevi S, Chakkarappan SR, Jagadeesan MG, Subbiah S, Nakaoka H, Inoue I, Murugan AK, Munirajan AK.
  • Journal Title: Cancer Genet. Volume: 100 Pages: 264-265
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASO Visual Abstract: Immune Evasion of Hepatoma Cancer Stem-Like Cells from Natural Killer Cells (2022)
  • Author(s): Kimura Yuta、Tsunedomi Ryouichi、Yoshimura Kiyoshi、Matsukuma Satoshi、Shindo Yoshitaro、Matsui Hiroto、Tokumitsu Yukio、Yoshida Shin、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Ioka Tatsuya、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 30 Pages: 1660～1661
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12425-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive proteomic profiling of plasma and serum phosphatidylserine-positive extracellular vesicles reveals tissue-specific proteins (2022)
  • Author(s): Muraoka, S., Hirano, M., Isoyama, J., Nagayama, S., Tomonaga, T., and Adachi, J.
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Pages: 104012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Src activation in lipid rafts confers epithelial cells with invasive potential to escape from apical extrusion during cell competition. (2022)
  • Author(s): Kajiwara, K., Chen, P.K., Abe, Y., Okuda, S., Kon, S., Adachi, J., Tomonaga, T., Fujita, Y., and Okada, M.
  • Journal Title: Curr Biol Volume: 32 Pages: 3460-3476
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 難治性胸部食道癌への対応 (2022)
  • Author(s): 松原 久裕
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 難治食道癌克服への挑戦 (2022)
  • Author(s): 松原 久裕
  • Organizer: 第75回日本胸部外科学会定期学術集会
  • Invited
• [Presentation] 開胸による食道癌に対する低侵襲化手術 (2022)
  • Author(s): 松原 久裕
  • Organizer: 日中医学交流 (中国中医科学院広安門病院)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Microbiota in stools can be biomarker that predicts CRT efficacy of ESCC patients. (2022)
  • Author(s): Takuma Sasaki, Yasunori Matsumoto, Kentaro Murakami,Takeshi Toyozumi, Ryota Otsuka, Kazuya Kinoshita, Shinichiro Iida, Hiroki Morishita, Hisahiro Matsubara
  • Organizer: 12th AACR-JCA Joint Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 食道癌化学放射線治療と腸内細菌叢の関係 (2022)
  • Author(s): 佐々木 拓馬,松本 泰典,村上 健太郎,遠藤 悟史,豊住 武司,大塚 亮太,木下 和也,飯田 真一郎,森下 弘基,松原 久裕
  • Organizer: 第31回日本癌病態治療研究会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による胃癌治療における悪液質の重要性 (2022)
  • Author(s): 早野 康一, 加野 将之, 水藤 広, 松本 泰典, 藏田 能裕, 豊住 武司, 村上 健太郎, 上里 昌也, 大平 学, 松原 久裕
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] ミスマッチ修復遺伝子MLH1欠損型胃癌の臨床・病理学的検討 (2022)
  • Author(s): 関野 伸史, 加野 将之, 早野 康一, 松本 泰典, 林 秀樹, 水藤 広, 藏田 能裕, 大平 学, 豊住 武司, 松原 久裕
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 食道癌治療効果予測マーカーとしての腸内細菌叢の有用性 (2022)
  • Author(s): 佐々木 拓馬, 松本 泰典, 坂田 治人, 村上 健太郎, 加野 将之, 遠藤 悟史, 豊住 武司, 大塚 亮太, 木下 和也, 松原 久裕
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌に対するNivolumab療法の予後予測因子解析 (2022)
  • Author(s): 豊住 武司、村上 健太郎、上里 昌也、浦濱 竜馬、早野 康一、松本 泰典、中野 明、大塚 亮太、林 秀樹、松原 久裕
  • Organizer: 第76回日本食道学会学術集会総会
• [Presentation] 胃癌免疫療法におけるサルコペニアの重要性 (2022)
  • Author(s): 早野 康一, 加野 将之, 松本 泰典, 藏田 能裕, 大塚 亮太, 中野 明, 豊住 武司, 村上 健太郎, 上里 昌也, 大平 学, 有松 夏子, 松原 久裕
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会 学術集会
• [Presentation] 腫瘍内CD8陽性細胞浸潤、Foxp3陽性細胞浸潤、PD-L1発現は食道扁平上皮癌の予後を予測する (2022)
  • Author(s): 豊住武司, Hu jie, 村上健太郎, 上里昌也, 浦濱竜馬, 早野康一, 松本泰典, 藏田能裕, 中野明, 大塚亮太, 遠藤悟史, 木下和也, 飯田真一郎, 森下弘基, 林秀樹, 松原久裕
  • Organizer: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 胃癌免疫療法におけるhepatic steatosisの重要性 (2022)
  • Author(s): 早野 康一,加野 将之,松本 泰典,藏田 能裕,大塚 亮太,中野 明,豊住 武司,村上 健太郎,上里 昌也,大平 学,松原 久裕
  • Organizer: 第84回日本臨床外科学会総会
• [Presentation] SIRT5 の食道扁平上皮癌における臨床病理学的検討 (2022)
  • Author(s): 森下 弘基、大塚 亮太、村上 健太郎、遠藤 悟史、豊住 武司、松本 泰典、木下 和也、佐々木 拓馬、飯田 真一郎、松原 久裕
  • Organizer: 第35回日本バイオセラピィ学会2022