胆管癌における、静止期癌幹細胞維持を破綻させる治療開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03756
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 片寄 友 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (20302151)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 久仁治 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00375073) ; 高見 一弘 東北医科薬科大学, 医学部, 講師 (30823728) ; 玉井 恵一 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん幹細胞研究部, 部長 (40509262)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 胆管癌

Outline of Annual Research Achievements

近年、癌組織の中に「癌幹細胞」の存在が報告されている。癌幹細胞は静止期（G0期）に存在するため、抗癌剤や放射線照射に対して強い耐性を持ち、治療抵抗性の主因を担っている。従って、静止期に存在する癌幹細胞を非癌幹細胞に、すなわち通常の細胞周期に誘導できれば、効果的な癌治療に結びつく。血液癌においてはFbw7分子が静止期の維持に重要であることが示されている。しかし、固形癌における静止期の維持に関しては、多くの点が未解明のままである。
胆管癌は、現在においても有効な治療手段に乏しい難治性がんである。近年、静止期癌幹細胞が治療抵抗性の要因であると考えられているが、その分子機構のほとんどが不明である。私たちは、胆管癌における治療抵抗性の要因をスクリーニングした結果、BEX2が癌細胞を静止期癌幹細胞に変質させることを見いだした。
興味深いことに、BEX2はミトコンドリアと共働で酸化的リン酸化を抑制し、癌細胞を低エネルギー状態に遷移させ、細胞周期を停止させることが判明した。BEX2をノックダウンすると、静止期から離脱して、癌幹細胞の形質が著しく減弱した。このことから、BEX2関連経路を狙えば、静止期癌幹細胞を非癌幹細胞に変質させる治療が可能であると考えた。
本年度は治療対象を広げるために、肝細胞癌の探索を進めた。臨床検体を用いて臨床情報との相関を解析した。また、細胞株を用いた検討を進めた。さらに、マウス肝細胞癌発癌モデルの樹立を試みた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請書どおりにすすめている。

Strategy for Future Research Activity

申請書に従って胆管癌・肝細胞癌の解析を進めていく。