2022 Fiscal Year Final Research Report

Development of next-generation precision medicine targeting the pathways on which driver gene mutation-positive lung cancer depends

Research Project

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Project/Area Number	20H03771
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
Research Institution	Okayama University
Principal Investigator	Tomida Shuta 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	豊岡伸一岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880) 山本寛斉岡山大学, 大学病院, 講師 (40467733) 大橋圭明岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193) 諏澤憲岡山大学, 大学病院, 助教 (90839713) 山本英喜岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (10581697)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	バイオインフォマティクス / 肺癌 / 遺伝子発現データ解析 / パスウェイ解析 / 耐性
Outline of Final Research Achievements	Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is known to be one of the resistance acquisition mechanisms in treatment-resistant EGFR mutation-positive lung cancer cell lines. We performed drug repositioning analysis, targeting the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and extracted monensin, which is suggested to have an anti-EMT effect. In studies using lung cancer cell lines, it was confirmed that the addition of monensin can suppress resistance to osimertinib. Using an Egfr-mutated mouse lung cancer model, we found that treatment with an EGFR tyrosine kinase inhibitor increased the ratio of CD8-positive T cells to regulatory T cells. Furthermore, we clarified that the expression of genes such as chemokines involved in immunity is enhanced, and that M2-like macrophages are enhanced in the tumor microenvironment.
Free Research Field	バイオインフォマティクス
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	ヒト肺がん細胞株を用いて、モネンシンの抗EMT効果を確認し、モネンシン添加によるオシメルチニブ耐性獲得抑制を確認した。この結果は、モネンシンを用いた併用療法の可能性を示している。またEGFR exon-19欠損遺伝子変異を有するマウスシンジェニック肺がんモデルを用いて、PD-1阻害薬とVEGF受容体阻害薬をEGFR-TKI後に併用することで、CD8陽性T細胞の誘導を高めることを見出した。しかし、EGFR-TKI、PD-1阻害薬とVGR受容体阻害薬の3剤を同時に使用した場合には、このCD8陽性T細胞の誘導は見られなかった。これらの結果は、治療のスケジュールが極めて重要になることを示している。