2021 Fiscal Year Annual Research Report
Pericyte-mediated wound healing and spontaneous functional recovery after ischemic stroke
| Project/Area Number |
20H03791
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
北園 孝成 九州大学, 医学研究院, 教授 (70284487)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吾郷 哲朗 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30514202)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 脳梗塞 / 組織修復 / 機能回復 / ペリサイト / マクロファージ / 細胞外マトリックスタンパク質 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
中大脳動脈永久閉塞によるマウス脳梗塞モデルを用いて，組織修復と機能回復の関係を検討している。脳梗塞内部に残存する内皮に沿ってPDGFRβ陽性ペリサイトが健常部より徐々に動員され、F4/80陽性マクロファージの局在もこれに一致していた。ペリサイト機能が減弱したPdgfrb+/-マウスではマクロファージの梗塞内動員、ミエリンデブリス除去が有意に抑制された。ペリサイトは梗塞内血流の回復に寄与するのみならず、CCL2やCSF1を発現しマクロファージを積極的に動員しデブリス除去を亢進させた。デブリスを貪食したマクロファージは、PDGF-BやbFGFを産生し近傍PDGFRβ陽性細胞からFibronectinを分泌させた。培養マクロファージはFibronectinコート下で貪食能が増強した。梗塞巣境界域に集族するGFAP陽性アストロサイトはLaminin α２を産生していた。Laminin α２コート下のマクロファージは接着とデブリス貪食が抑制されたが、培養オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の分化を促進した。Pdgfrb+/- マウスでは境界域Laminin α２の沈着も抑制されており、梗塞内部PDGFRβ陽性細胞がLaminin α2分泌を含む梗塞周囲アストロサイトの応答を規定している可能性が示唆された。マクロファージ培養上清、ペリサイトによる刺激を受けたアストロサイト培養上清は、ともに梗塞周囲OPC分化を有意に促進した。Pdgfrb+/-マウスでは亜急性期以降の機能回復が有意に抑制された。ペリサイト-マクロファージ相互作用を媒介するシグナルとしてIL33-ST2系を見いだしており検討を進めている。また、加齢やストレスに伴いマクロファージ貪食能を減弱させる内因性因子を同定し検討を進めている。脳梗塞急性期に梗塞内ペリサイトの生存を制御する新規因子を同定し解析を進めている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳梗塞発生後の梗塞内部組織修復機構について、ペリサイトと免疫細胞の一つであるマクロファージの密接な相互作用についての新知見を見出し、脳卒中研究最高峰の英文誌であるStroke誌に成果報告を行った。この論文は国際脳中学会2021において、2020年掲載の注目論文としてシンポジウムに取り上げられた。また同論文の第一著者(大学院生)は日本脳卒中学会においてもYIA(草野賞)を受賞した。この組織修復過程に際して、細胞外マトリックスタンパク質が果たす興味深い知見を新たに見出しており論文報告投稿中である。またマクロファージの貪食能を制御する内因性因子や梗塞内ペリサイト生存を規定する新規因子を同定しており、各々その機序について解析を行っている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
Alarminの一つであるIL-33が脳梗塞後ペリサイトによって分泌され、組織修復の起点となりうることを見いだしているが、その標的となりうる細胞は予想に反して多様である可能性がある。IL33が周囲に局在するどの細胞との連携・相互作用を担っているのかについて詳細に検討している。組織修復に関連する細胞外マトリックスタンパク質として，fibronectin、laminin α2の機能解析をすでに報告しているが、それ以外のECMにも注目すべきものがあると考えており、その役割についても検討を進めている。マクロファージのミエリンデブリス貪食能を制御する内因性因子を新規に同定しており、その分子細胞機構について検討を進める。さらに梗塞内部ペリサイトの生存を規定する新規因子を同定しておりその機序についての解析を進める。
|
