2022 Fiscal Year Annual Research Report
Glycer-AGEによる網膜神経病態の機序解明と糖尿病網膜症に対する創薬
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20H03837
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
石田 晋 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10245558)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 美幸 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (50423752)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 糖尿病網膜症 / Glycer-AGE / 網膜神経病態 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病網膜症は重篤な視機能障害をきたす疾患であり、その病態理解は眼科学における重要課題である。これまでの糖尿病網膜症治療はその血管病態を制御することを目的とされてきたが、近年、糖尿病網膜症における「神経病態」が注目されている。しかし、糖尿病網膜症における神経保護的治療法は現在のところ確立されていない。グリセルアルデヒド由来の終末糖化産物(Glycer-AGE)は、その細胞障害性の強さからToxic AGE(TAGE)とも呼ばれ、糖尿病網膜症を含む様々な疾患での病態形成への関与が報告されている。申請者グループの検討により、このTAGEが糖尿病モデルマウスの視細胞変性に寄与していることが明らかになった。本研究では、TAGEによる網膜神経病態の機序を解明し、さらにTAGEを標的とした創薬開発を行い、糖尿病網膜症の新規治療法開発を目指す。
前年度までの研究でヒト培養RPE細胞にグリセルアルデヒドを添加してTAGE化反応を誘導し、TAGE化される標的タンパク質候補を同定していた。当該年度は糖尿病網膜症患者の血清中で、同定されたTAGE化標的タンパク質候補の濃度の測定をおこなったが、非糖尿病性網膜症患者の対照群と比較し糖尿病網膜症患者において有意な変化は認められなかった。また、同血清検体中でTAGE濃度とTAGE化標的タンパク質候補の相関についても検討を行なったが、両者に有意な相関は認められなかった。ヒト培養網膜色素上皮細胞を用いたin vitro実験において、TAGEと他の終末糖化産物（AGEs）を添加し網膜色素上細胞の機能変化について現在解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究課題のこれまでの主に臨床検体を用いた検討において、人の糖尿病網膜症病態へのTAGEの強い関与を肯定する結果が得られていないことから、TAGEに加え他のAGEsの網膜細胞に対する作用を並行して検討する必要があると考える。追加の検討を行う必要が生じたため、本研究課題の進捗はやや遅れていると自己評価するものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
TAGEと他の終末糖化産物（AGEs）で網膜色素上皮細胞機能に対する作用の検討を進め、比較をおこなう。また、網膜色素上皮細胞にTAGEを含む各種AGEsを添加してマイクロアレイをおこない、マイクロアレイで同定されたAGEs下流で動くシグナル分子について、網膜色素上皮細胞ヘのグルコース負荷などにより増加するかをreal-time PCRで解析し、TAGE中和抗体またはAGEs阻害薬で抑制できるかを検討する。これらの検討により、糖尿病網膜症における網膜色素上皮細胞の病態へのAGEs下流シグナルの関与について解析する。
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