2023 Fiscal Year Final Research Report

Reprogramming/differentiation of the retina and new treatments for retinal degenerative diseases

Research Project

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Project/Area Number	20H03845
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Basic Section 56060:Ophthalmology-related
Research Institution	National Rehabilitation Center for Persons with Disabilities
Principal Investigator	Seko Yuko 国立障害者リハビリテーションセンター(研究所), 研究所感覚機能系障害研究部, 研究部長 (60301157)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	東範行東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 非常勤講師 (10159395) 金田誠日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (30214480) 富田浩史岩手大学, 理工学部, 教授 (40302088) 梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 研究所長 (70213486)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords	網膜視細胞 / ダイレクト・リプログラミング / 網膜色素変性
Outline of Final Research Achievements	Although methods to generate the retina from pluripotent stem cells have been established, it takes time for induction. Another method, transduction of transcription factors, CRX, NeuroD, RAX and OTX2, which is called “redirect differentiation”, can produce photosensitive photoreceptor-like cells (PLC) from somatic cells. Using this method, we produced PLC from retinitis pigmentosa (RP) patient-derived fibroblasts. Downregulation of phototransduction-related genes in patient-derived cells was restored by 4-PBA, an inhibitor of ER stress. RP is a hereditary, late-onset, progressive retinal degenerative disease, where retinal photoreceptor cells slowly die. To prevent progression of the disease, increasing strategies including gene therapy, have been proposed almost in research stages. Cost-effective screening system using such cellular modeling as shown by us may be useful. Another achievement was improvement of induction efficiency toward PLC by newly developed polycistronic vectors.
Free Research Field	網膜変性疾患、網膜視細胞のダイレクト・リプログラミング
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	中枢神経の１部である網膜の光受容細胞である視細胞は損傷を受けると回復は困難であるが、ES細胞やiPS細胞から再生できるようになっている。この方法では再生に数か月かかるが、ダイレクト・リプログラミングと呼ばれる再生技術では機能は限定的ではあるが１～２週間で視細胞様の細胞に分化誘導できる。遺伝性・遅発性発症・進行性である網膜色素変性の患者由来細胞からこの方法で分化誘導した変性視細胞様細胞におけるmRNAや蛋白を解析し、発現変化をパラメーターとした薬剤スクリーニングを試み、変化を正常化する薬剤を見いだした。遺伝性網膜変性の進行抑制を目指した短期間・低コストの評価系の開発に繋がる可能性が示唆された。