2021 Fiscal Year Annual Research Report
分子疫学的コホート研究による遺伝性心血管疾患のリスク層別化・病態解明・治療薬探索
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20H03927
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
藤野 陽 金沢大学, 保健学系, 教授 (40361993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 研至 金沢大学, 保健学系, 准教授 (00422642)
多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
中西 千明 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (80623660)
野村 章洋 金沢大学, 附属病院, 特任准教授 (30707542)
高村 雅之 金沢大学, 医学系, 教授 (60362000)
朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (60527670)
塚本 蔵 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (80589151)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 遺伝性心血管疾患 / 登録観察研究 / 心血管イベントリスク / 次世代シークエンサー / 疾患特異的iPS細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究の目的は、以下の３つである。（１）遺伝性心血管疾患の登録観察研究を遂行し、臨床的・遺伝学的パラメーターの記録と経過追跡により、将来の心血管イベントリスクを層別化する。（２）次世代シークエンサーにより迅速かつ広範に遺伝学的検査を施行し、変異未検出例において病因遺伝子変異を検出する。（３）特に重要と思われる遺伝子変異について、疾患特異的iPS細胞や遺伝子改変ゼブラフィッシュを用いた機能解析を行い、病態解明と治療薬探索の足がかりとする。
心筋症について、年度末で終了した「北陸肥大型心筋症登録観察研究」の対象疾患に類縁疾患である心ファブリー病、心アミロイドーシスや拡張型心筋症も含め、改めて倫理委員会に申請し「心筋症登録観察研究」を開始する準備を整えた。
家族性高コレステロール血症について課題名「北陸プラス家族性高コレステロール血症登録観察研究」として研究計画を作成、金沢大学医学倫理審査委員会に申請・承認された（審査番号 2019-114）。本年度は、登録と観察が予定通りに進んだ。具体的には、患者情報に関して個人情報分担管理者による連結匿名化を行った上で、生年（西暦）、性別、遺伝学的検査の有無（有の場合にはその結果）を記録した。また、身体所見：アキレス腱肥厚の有無(レントゲンでの肥厚9mm以上を肥厚ありと定義)、早発性冠動脈硬化症、および家族性高コレステロール血症の家族歴の有無を確認した。薬物治療(HMG-CoA還元酵素阻害薬、エゼチミブ、PCSK9阻害剤の有無)、動脈硬化症の指標として頸動脈硬化の有無（頸動脈エコー図検査または頸動脈造影検査により75％以上の狭窄病変）、冠動脈硬化の有無（冠動脈造影検査または冠動脈CT検査により75％以上の狭窄病変）、総コレステロール、中性脂肪、HDLコレステロール、LDLコレステロール、Lp(a)、アポリポ蛋白、等の血液検査所見を記録した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心筋症について、金沢大学医学倫理審査委員会にて承認（平成27年6月、審査番号 2014-103）された「北陸肥大型心筋症登録観察研究」の対象疾患に、心ファブリー病、心アミロイドーシスや拡張型心筋症も含め、改めて倫理委員会に申請し「心筋症登録観察研究」を開始する準備を整えた。臨床パラメーターとして、心エコー指標：心室中隔厚、左室後壁厚、左室拡張末期径(mm)、左室内径短縮率(%)、左室流出路圧較差(mmHg)等を記録することを決定した。他、血圧、BNPやトロポニンを含めた採血データ、心電図、使用薬剤を記録する。心血管イベントとして生存/死亡、入院、ICDの適切・不適切作動の有無、脳血管障害の有無、等について１年毎に追跡調査することとした。並行して、非弁膜症性心房細動を合併した肥大型心筋症において、血栓塞栓症の発症予防を目的として使用される直接経口抗凝固薬とプロテインS活性について検討した。直接経口抗凝固薬の中でXa因子阻害剤を投与された152名の非弁膜症性心房細動または静脈血栓塞栓症患者（男性82名、平均年齢68.5歳）において、凝固時間法ならびに合成基質法を用いてプロテインS活性を測定した。Xa因子阻害剤のうち、リバーロキサバンまたはエドキサバンが投与された患者においては、凝固時間法でのプロテインS活性は薬剤血中濃度に応じた偽高値が示された。一方で、合成基質法を用いた場合には、リバーロキサバン、エドキサバン、および、アピキサバンいずれのXa因子阻害剤を投与された患者においても、プロテインS活性の偽高値は示されなかった。Xa因子阻害剤投与中の患者にてプロテインS活性を測定する際には、測定方法によっては偽高値が示される可能性に留意すべきと考えた。
家族性高コレステロール血症については予定通りに登録と観察を進め、令和4年3月の段階で、300を超える症例の登録が完了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
「心筋症登録観察研究」と「北陸プラス家族性高コレステロール血症登録観察研究」の登録と観察を進めつつ、次世代シークエンサーにより迅速かつ広範に遺伝学的検査を施行し、変異未検出例において病因遺伝子変異を検出する。具体的には、金沢大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会にて承認(平成26年9月、審査番号 2016-021)された、「遺伝性心血管疾患における集中的な遺伝子解析及び原因究明に関する研究」の計画書・説明書に則り、心筋症患者および家族性高コレステロール患者に対して遺伝学的検査に関する説明を行い、書面での同意を取得する。候補遺伝子は心筋症の原因遺伝子として確立したサルコメア遺伝子の他、心ファブリー病の原因遺伝子であるαガラクトシダーゼ遺伝子、等を含む。また家族性高コレステロール血症についてはLDL受容体遺伝子、アポB遺伝子、PCSK9遺伝子に加えて、現時点で劣性遺伝性疾患の原因分子とされるABCG5遺伝子、ABCG8遺伝子、アポE遺伝子、等を候補遺伝子として含む。本研究は次世代シークエンスに対応済であり、全ゲノムを対象としている。遺伝学的検査については心筋症と家族性高コレステロール血症、両疾患に共通であり、グループ内で統合した同じスキームで遺伝子変異の検出を目指しているため、低コストかつ高効率である。
また心筋症の病因遺伝子を導入したiPS心筋細胞およびノックインマウスについて、機能解析を進めていく予定である。
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Research Products
(3 results)
