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2021 Fiscal Year Annual Research Report

抗酸化ストレス応答転写因子Nrf2は肥満者におけるサルコペニアの形成を抑止する

Research Project

Project/Area Number 20H04119
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鈴木 英雄  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
柳川 徹  筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852)
石井 亜紀子  筑波大学, 医学医療系, 講師 (10400681)
呉 世昶  筑波大学, 医学医療系, 研究員 (10789639)
岡田 浩介  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords肥満 / サルコペニア / Nrf2 / 臓器連関 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / NASH
Outline of Annual Research Achievements

肥満では,腸内細菌叢の異常と菌体成分リポ多糖(LPS)の産生増加により,代謝性高LPS血症が生じる.LPSは,Gut-Muscle axis や Gut-Liver-Muscle の経路を介して骨格筋において炎症・酸化ストレス障害を惹起し,サルコペニアの形成に関与する.一方,酸化ストレス応答転写因子Nrf2は,抗酸化ストレス応答の司令塔因子である.本研究では,サルコペニアに対してNrf2が果たす防御的役割を検証することを目的として,我々が新たに作製した骨格筋にのみNrf2を発現する骨格筋Nrf2遺伝子レスキューマウス(以下,レスキューマウス)を用いた解析を実施した.
骨格筋Nrf2によるサルコペニア形成の抑止効果の検証: 高脂肪果糖食を24週間摂餌させた全身Nrf2欠失マウス,レスキューマウスの骨格筋の変化を解析したところ,レスキューマウスでは,全筋線維に占める遅筋線維の割合と横断面積の増加が確認された.また,ミトコンドリア含有と活性を示すSDH染色の染色強度が増強した.RNA-seqによって遺伝子発現を網羅的に解析したところ,レスキューマウスでは免疫応答や炎症に関する遺伝子発現が低下しており,骨格筋のNrf2は肥満に伴う炎症を減弱し,特に,遅筋線維の萎縮やミトコンドリア障害の抑制に寄与することが示唆された.
骨格筋のNrf2が肝病変に与える影響: 高脂肪果糖食は非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) 誘導食としても用いられる.上記マウスの肝病態を病理学的に評価したところ,レスキューマウスでは,NASH発症が抑止されるという興味深い表現型を示した.Nrf2を介した骨格筋の維持が臓器連関によりNASH発症の抑止に寄与することが推測される.現在,上記マウス検体を用いて,骨格筋のNrf2による骨格筋障害の防御機構,NASHの抑止機構に迫るため,各種解析を継続している.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨格筋へのNrf2遺伝子レスキューにより,高脂肪果糖食によって誘導される遅筋線維の萎縮,筋ミトコンドリア障害が抑制されることが明らかになった.また,RNA-seq解析により,骨格筋Nrf2遺伝子レスキューマウスでは,骨格筋における免疫応答や炎症の活性化が抑制されていることが確認された.以上より,骨格筋のNrf2は肥満が誘導する炎症性の骨格筋障害を抑制することで骨格筋機能の維持に貢献することが示唆された.また,骨格筋Nrf2遺伝子レスキューマウスは,非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の発症が抑止されるという興味深い表現型を示した.Nrf2を介した骨格筋の維持が臓器連関によりNASHの抑止に寄与することが推測され,肝病変の抑止における骨格筋機能の維持の重要性が確認された.
また,肥満者がサルコペニアに至るルートであるGut-Liver-Muscleに着目し,Nrf2ノックインマウス (Nrf2KI/KI) とVill-Cre (腸管上皮),Albumin-Cre (肝細胞),Lyz2-Cre (マクロファージ) マウスとの交配により,腸管上皮,肝細胞,マクロファージNrf2遺伝子レスキューマウスを作製し,順次繁殖・供給を行っている.今後はこれらのマウスを用いて,臓器連関の視点からNrf2によるサルコペニア形成の防御機構の詳細に迫る.

Strategy for Future Research Activity

骨格筋のNrf2が炎症性の骨格筋障害を抑止する分子メカニズムに関して,分子生物学的手法を中心に各種解析手法を用いて検証する.また,骨格筋のNrf2が非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) を抑止するメカニズムについて,肝組織のRNA-seq解析等により解析する.特に,骨格筋由来の液性因子myokineや骨格筋Nrf2遺伝子レスキューマウスの骨格筋で表現型に変化が認められたミトコンドリアに関連する因子に着目し,解析する.また,腸管上皮,肝細胞,マクロファージNrf2遺伝子レスキューマウスについてもこれまでと同様に,高脂肪果糖食による食事介入を実施し,骨格筋や肝の表現型について比較解析する.肥満者がサルコペニアに至るルートであるGut-Liver-Muscleに関与する各臓器組織におけるNrf2の役割を検証する.
更に,高脂肪食摂餌によりNASH-肝発癌へと至るp62:Nrf2遺伝子二重欠失マウスをベースに,骨格筋Nrf2遺伝子レスキューマウスを作製し,臓器連関を介したNASH肝癌の抑止効果についても検証する.

  • Research Products

    (10 results)

All 2021

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Effect of a sulforaphane supplement on muscle soreness and damage induced by eccentric exercise in young adults: A pilot study2021

    • Author(s)
      Komine S, Miura I, Shoda J, TokinoyaK, Oh S, Miyashita N, Omori H
    • Journal Title

      Physiol Reps

      Volume: 9 Pages: 15130

    • DOI

      10.14814/phy2.15130

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association of dietary habits and physical activity levels with non-alcoholic fatty liver disease with advanced liver fibrosis2021

    • Author(s)
      Yabe Y, Kim T, Oh S, Oshida N, Hasegawa N, Kamimaki T, Someya N, Shoda J
    • Journal Title

      Int J Environ Res & Public Health

      Volume: 18 Pages: 8918

    • DOI

      10.3390/ijerph18178918

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The prevalence and clinical implications of pancreatic fat accumulation identified during a medical check-up2021

    • Author(s)
      Okada K, Watahiki T, Horie M, Takayama T, Aida Y, To K, Shida T, Ishige K, Suzuki H, Nishiyama H, Shoda J
    • Journal Title

      Medicine

      Volume: 100 Pages: e27487

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000027487

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prevention of non-alcoholic steatohepatitis by long-term exercise via the induction of phenotypic changes in Kupffer cells of hyperphagic obese mice2021

    • Author(s)
      Miura I, Komine S, Okada K, Wada S, Warabi E, Uchida F, Oh S, Suzuki H, Mizokami Y, Shoda J
    • Journal Title

      Physiol Reps

      Volume: 9 Pages: e14859

    • DOI

      10.14814/phy2.14859

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Weight loss-independent benefits of exercise on liver steatosis and stiffness in Japanese men with NAFLD2021

    • Author(s)
      Oh S, Tsujimoto T, Kim B, Uchida F, Iizumi S, Isobe T, Sakae T, Tanaka K, Shoda J
    • Journal Title

      JHEP Reports

      Volume: 3 Pages: 100253

    • DOI

      10.1016/j.jhepr.2021.100253

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) における運動療法の重要性2021

    • Author(s)
      呉 世昶,森 祐太郎,磯部 智範,榮 武二,田中 喜代次,正田 純一
    • Organizer
      第11回肥満と消化器疾患研究会
  • [Presentation] 運動実践はKupffer細胞機能の改善と関連してNASHモデルp62遺伝子欠失マウスにおける脂肪性肝炎を改善する2021

    • Author(s)
      三浦 征,岡田 浩介,蕨 英治,正田 純一
    • Organizer
      第11回肥満と消化器疾患研究会
  • [Presentation] p62およびNrf2遺伝子二重欠失マウスは,腸内細菌叢の変化に関連したlipopolysaccharide増加により脂肪性肝炎を自然発症する2021

    • Author(s)
      岡田 浩介,綿引 隆久,正田 純一
    • Organizer
      第107回日本消化器病学会総会
  • [Presentation] NASH進行とNASH肝癌におけるautophagy調節因子p62の役割2021

    • Author(s)
      陶 経緯,綿引 隆久,岡田 浩介,石毛 和紀,鈴木 英雄,有泉 俊一,山本 雅一,正田 純一
    • Organizer
      第25回日本肝臓学会大会
  • [Presentation] 骨格筋のp62は骨格筋機能を改善させ脂肪性肝炎の炎症・線維化を減弱する2021

    • Author(s)
      三浦 征,岡田 浩介,石井 亜紀子,正田 純一
    • Organizer
      第7回日本筋学会学術集会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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