2020 Fiscal Year Annual Research Report
発達期化学物質曝露による脳内ケモカインネットワークの攪乱と神経回路網の形成不全
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20H04341
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
石原 康宏 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 准教授 (80435073)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨永 貴志 徳島文理大学, 神経科学研究所, 教授 (20344046)
大黒 亜美 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 助教 (20634497)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミクログリア / 神経回路機能 / 発達神経毒性 / 化学物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、化学物質曝露により生じる発達神経毒性について、発達期ミクログリア活性とミクログリアが放出する炎症性分子に着目して研究を遂行する。まず、バルプロ酸（VPA）により誘発される発達神経毒性におけるミクログリアの関与を検討した。妊娠期にVPAを曝露したマウスより産まれた仔は成長後に認知機能や社会性の異常、反復行動を示した。生後10日齢において海馬CA1領域のミクログリアは活性化しており、サイトカイン類の発現上昇が認められた。母体にミノサイクリンを投与し、ミクログリアの活性化を抑制したところ、成長後の異常行動は改善した。光計測により、神経回路機能を測定したところ、生後10日齢の海馬CA1領域において、興奮-抑制バランスが興奮側に大きくシフトしており、このシフトはミノサイクリン投与により改善された。以上の結果より、VPA曝露マウスから産まれた仔において、発達期のミクログリア活性化は、神経回路機能の障害を介して成長後の行動異常を引き起こすと考えられる。
次に、ネオニコチノイド系農薬の発達神経毒性を評価した。クロチアニジンおよびイミダクロプリドを妊娠期から発達期において母体に飲水投与したところ、仔は成長後に社会性の異常、反復行動を示した。生後10日齢海馬において、クロチアニジン曝露群ではミクログリア活性化が低下しており、イミダクロプリド曝露群においてはミクログリア数が減少していた。従って、ネオニコチノイド系農薬は発達期のミクログリアの抑制にはたらくと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. バルプロ酸の発達期曝露およびネオニコチノイド系農薬の発達期曝露により成長後の行動異常が検出されており、発達神経毒性の評価に資する実験系が組めている。
2. バルプロ酸を曝露したマウスより産まれた仔は発達期においてミクログリアが活性化し、ネオニコチノイド系農薬を曝露したマウスより産まれた仔ではミクログリア活性およびミクログリア数が低下した。それぞれの化学物質のミクログリアへの影響は対照的ではあるが、発達期の化学物質曝露がミクログリア活性に影響することが示されている。
3. バルプロ酸曝露群において、ミノサイクリンを投与しミクログリア活性化を抑制すると成長後の行動異常が改善されることから、発達期のミクログリア活性化が成長後の行動異常を引き起こすことを示した。
4. バルプロ酸曝露群において、発達期海馬の神経回路機能異常、すなわち興奮-抑制バランスの興奮側へのシフトが検出されている。
以上より、化学物質発達期曝露による神経影響が検出きているため、『概ね順調に進展している』と評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今までの研究により、発達期の化学物質曝露はミクログリア活性に影響することが明らかとなった。現在、バルプロ酸およびネオニコチノイド系農薬曝露により発現が変動する遺伝子の網羅的解析を終え、発達神経毒性に関与する遺伝子を絞り込んだ。今後はこれら候補遺伝子について、その作用メカニズムを検証する計画である。
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