Disruption of brain chemokine networks and impaired neural circuit formation due to developmental exposure to chemicals

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H04341
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 63030:Chemical substance influence on environment-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: Ishihara Yasuhiro 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 教授 (80435073)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大島 隆幸 徳島文理大学, 理工学部, 准教授 (10397557) ; 冨永 貴志 徳島文理大学, 神経科学研究所, 教授 (20344046) ; 大黒 亜美 広島大学, 医系科学研究科(薬), 特定准教授 (20634497)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 発達神経毒性 / 神経回路機能 / ミクログリア / ケモカイン

Outline of Final Research Achievements

We aimed to elucidate the mechanism underlying developmental neurotoxicity induced by exposure to chemicals during development, with a focus on microglia, immune cells in the brain, and chemokines produced by microglia. Exposure to the antiepileptic drug valproic acid (VPA) during development resulted in microglial activation in the hippocampal CA1 region, accompanied by excitatory shifts in neural circuit function and subsequent behavioral abnormalities. We identified the chemokine CCL3, whose expression is upregulated by VPA. The CCR5 (a CCL3 receptor) antagonist maraviroc suppressed neural circuit dysfunction and behavioral abnormalities. Therefore, our findings suggest that CCL3 released by activated microglia can contribute to developmental neurotoxicity induced by VPA.

Free Research Field

環境毒性学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在、10万種類にもおよぶ化学物質が工業的に生産されているが、化学物質による神経影響も危惧されており、米国小児科学会や欧州食品安全機関が医薬品や農薬の脳の発達への影響を警告している。化学物質のリスク評価を適正に行うためには、作用メカニズムの解明が望まれる。本研究では、ミクログリア由来CCL3という発達神経毒性に関与し得る具体的な分子の同定に成功した。本研究は、ケモカインネットワークと発達神経毒性との関連を示す点で創造的であり、バイオマーカーとしての利用や受容体アンタゴニストの投与など、発達神経毒性の早期発見・予防戦略も提供する。