2020 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding the mechanism of the cutaneous immune-diversity and its relationship with other organs
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20H05697
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
椛島 健治 京都大学, 医学研究科, 教授 (00362484)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大日 輝記 香川大学, 医学部, 教授 (20423543)
本田 哲也 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40452338)
國澤 純 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, センター長 (80376615)
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| Project Period (FY) |
2020-08-31 – 2025-03-31
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| Keywords | 免疫学 / 皮膚科学 / アレルギー学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
誘導型皮膚関連リンパ様組織 (inducible skin-associated lymphoid tissue; iSALT) が皮膚局所免疫応答の重要な場となる可能性を提唱した。皮膚の炎症と全身の状態が相互にクロストークすることが臨床的に知られているが、メカニズムは不明な点が多い。個細胞RNAシークエンスや皮膚疾患マウスモデルを用いて、皮膚の炎症と個体の生命反応をiSALTの概念を切り口に検討する。
本研究では、外的侵襲に対して上皮・免疫・間質細胞や常在菌が織りなす免疫応答機構とその生理的意義を、iSALTを切り口に解析する。一方で、皮膚を場とする生理的現象を理解するため、ヒト皮膚構成細胞・構造物の可視化や3次元ヒト表皮モデルの確立に努め、マウスモデルに応用する。これらの研究成果は、皮膚の組織構築の理解や各種皮膚疾患の病態の解明へと展開することが期待される。
本研究では、遺伝子改変マウスや3次元ヒト表皮モデルの開発により、皮膚の構成細胞・構造物・細胞機能を可視化し、生体応答のダイナミズムを非侵襲的に解明できる基盤技術を確立する。そして、iSALTという皮膚を場とする外的侵襲に対する生体応答を上皮細胞-免疫細胞-間質細胞の3者と皮膚常在菌の観点から理解する。また、iSALTが種を超えてヒトでも保存されているか検討し、同時にiSALTの形成機序とその意義の解明も図る。また、外的侵襲に対する多彩な生体応答とそれにより引き起こされる皮膚疾患の発症という因果関係を検討する。さらに、小動物で得られた結果をヒトで再検証し、ヒトの炎症性皮膚疾患の発症機序の解明に迫る。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．多様な皮膚免疫応答の誘導におけるiSALTの形成機序と役割の解明
ヒトにおけるiSALTの検索に関しては、MALTのinductive siteに対応する構造物がどの疾患でよくみられるかの検討に関してはほぼ完了している。また、iSALTに関するマウス実験に関して、種々の刺激により皮膚局所におけるT細胞活性化機構としてのiSALTを誘導することに成功し、特に、DTHモデルにおいて感作された皮膚炎症部位ではTrmとcDC2からなるiSALTが再刺激時に炎症惹起に寄与すること見出した（論文投稿準備中）。
２．腸管と皮膚の免疫学的クロストークにおける分子機構の解明
SDSによる1次刺激性接触皮膚炎モデルを確立しその成果も報告した（Shibuya, et al. J Invest Dermatol., 2022）。一方で、かゆみを皮膚炎症反応に関連する研究対象として含む形で研究を進めた (Kabashima, et al. NEJM 2020)。この研究成果はヒト皮膚の生体応答の包括的解明のための一助となった。
３．ヒト研究への展開に向けた基盤形成
患者サンプルを用いた皮膚常在細菌叢の解析と、その違いの宿主免疫応答に及ぼす影響を明らかにした。また、S. aureus定着後に一次刺激皮膚炎を誘導したマウスの皮膚局所では、S. aureusを定着させなかったマウスと比較して炎症反応の増悪がを見出した（未発表）。これらを組み合わせることにより皮膚の3次元構築との関連、免疫細胞の動態との関連の観点で、より実態に即した解明を促進する上で大きな働きかけとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．多様な皮膚免疫応答の誘導におけるiSALTの形成機序と役割の解明
ヒト病理組織サンプルを用いたiSALTのinductive siteとeffector siteを同定する。また、マウス実験での様々な異なった炎症惹起とタイムポイントでのiSALTの解析を行い、さらに、DTHモデルを用いたTrmとcDC2からなるiSALTの解析を進める。現在iSALTの概念が拡張されつつあるため、その他B細胞分化や獲得免疫に対する関与に関しては、今後の展望であるとともにそれらの分子機構の解析を進める。
２．腸管と皮膚の免疫学的クロストークにおける分子機構の解明
ヒトのデータも含め、iSALTは皮膚にnaiveおよびT細胞を含んだ構造あることを確認している。よって、マウスの皮膚炎症モデルでPNAd+高内皮細静脈が誘導された場合、naive T細胞の特異的な皮膚への流入経路となり得るかを検討する。
３．ヒト研究への展開に向けた基盤形成
当研究室は皮膚構造物・構成細胞の可視化や病理組織の三次元可視化を可能にするイメージング技術は既に導入済みである。今回、3次元ヒト表皮モデルを確立したことで、これらを合わせて今後は、機能的、診断学的イメージングの確立や、皮膚のイメージングと細菌叢の紐付けを行う。以上より、皮膚構成細胞・構造物やシグナル伝達などの細胞機能を包括的に可視化するシステムを小動物およびヒトで確立し、皮膚を場とする生理的現象を解明する。これらの研究成果を介して、皮膚の組織構築の理解や各種皮膚疾患の病態の解明へと展開させる。
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