2022 Fiscal Year Annual Research Report
新生ペプチド鎖品質管理機構の破綻による細胞死誘導機構の解明
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20K06615
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
宇田川 剛 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (20644199)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 翻訳 / 品質管理 / タンパク質分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
翻訳伸長過程でのリボソームの異常な停滞により誘導される新生タンパク質の分解機構であるRibosome-associated quality control (RQC)の分子機構の解明とRQC破綻による細胞死誘導機構の解明を目的として、本課題ではまず、停滞したリボソーム上で新生タンパク質のカルボキシ末端に付加され、タンパク質分解を促進するペプチドタグであるCAT (C-terminal Alanine and Threonine)-tailの同定を行った。出芽酵母ではCAT-tailはその名が示すように、アラニンとスレオニンからなる。哺乳類細胞におけるCAT-tailの存在は明らかでなかったが、本研究では、哺乳類細胞のCAT-tailは主にアラニンからなり他にスレオニン、グリシン等の複数のアミノ酸が含まれることを明らかにした。また、このうちアラニンの連続配列の蓄積がタンパク質凝集体の形成と細胞死を誘導することを明らかにした。一方、同時期にアラニンのみからなるテイルがタンパク質分解を誘導することがJoazeiroらのグループにより報告された。その検証を行ったところ、異常タンパク質の発現が低い場合にはアラニンテイルは分解を促進する一方、アラニンテイル化されたタンパク質が過剰に蓄積すると凝集体を形成し細胞死を誘導することを確認した。しかし、RQCの内在の標的となる終止コドンを欠失したmRNA（nonstop mRNA）を用いた場合には、Joazeiroらが同定したアラニンテイルを標的とするユビキチンリガーゼPirh2やKLHDC10ではCAT-tail化nonstopタンパク質は分解されないことが確認された。また、nonstop mRNAの発現が低い場合には、mRNA自体が効率よく分解されるため、やはりこれらのユビキチンリガーゼの効果は限定的であることが確認された。
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