2022 Fiscal Year Annual Research Report
選択的オートファジーレセプターp62のリン酸化制御機構とその生理的意義の解明
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20K06644
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
一村 義信 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80400993)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | p62/SQSTM1 / NRF2-KEAP1システム / リン酸化酵素 / ULK1キナーゼ / 選択的オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SQSTM1/p62（以降、p62とする）は、ストレス誘導性のタンパク質であり、ユビキチンとの相互作用により液-液相分離を起こし、p62液滴を形成する。生じたp62液滴はNRF2を介した生体防御機構を活性化（p62-KEAP1-NRF2経路）するとともに、オートファゴソーム形成の足場となり、ユビキチン化基質の分解（p62介在性選択的オートファジー）を作動させ、細胞の恒常性を維持している。がん細胞において、p62-KEAP1-NRF2経路は増殖に有利な代謝リプログラミングや薬剤耐性を与える。したがって、p62-KEAP1-NRF2経路が亢進しているがんでは、p62のリン酸化阻害が有効な抗がん治療となることが期待される。今年度は、オートファジー の誘導に関わるリン酸化酵素ULK1がp62のSer407だけでなくSer349のリン酸化にも関与していること、ULK1はNRF2の活性化を誘導するキナーゼであることを明らかにし、さらにノックインマウスを用いた解析よりSer349の恒常的なリン酸化は上皮細胞の過角化を亢進させ、食道や前胃の内腔を閉塞、それに伴う栄養失調から重度の成長遅延を来たし、生後3週以内に死亡することが判明した。
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[Presentation] ULK1/2-mediated p62-phosphorylation at Ser349 is physiologically important for NRF2 activation2022
Author(s)
Ryo Ikeda, ○Yoshinobu Ichimura, Daisuke Noshiro, Hideaki Morishita, Shuhei Takada, Tomoko Funakoshi, Satoko Komatsu-Hirota, Shun Kageyama, Ritsuko Arai, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Arata Horii, Satoshi Waguri, Nobuo N Noda, and Masaaki Komatsu
Organizer
The 10th International Symposium on Autophagy
Int'l Joint Research
